老年甲状腺结节的诊治进展

付金蓉，关海霞

1.广东省人民医院内分泌科，广东省医学科学院内分泌科，广东广州510080；2.中国医科大学附属第一医院内分泌科，辽宁沈阳110001；3.南方医科大学第二临床医学院，广东广州510000

甲状腺结节在老年人中非常常见，其患病率随着年龄的增长而增加。随着我国逐渐步入老龄化社会，老年甲状腺结节患者的数量也呈上升趋势。尽管目前对老年甲状腺结节患者的诊治多参照一般人群的管理方案，但由于老年人具有症状不典型、共病情况复杂、手术风险高和自我管理能力差等特点，在甲状腺结节的诊断、治疗和随访方面兼具特殊性。因此，目前亟需对老年甲状腺结节患者的管理进行规范化指导，以改善患者的临床预后和远期结局。本文重点回顾近5年老年甲状腺结节领域相关文献，对其疾病特征、诊断和管理作一综述。

1 老年甲状腺结节的疾病特征

在关注患病率升高这一事实的同时，也应注意到并非所有的甲状腺结节都具有临床意义。由此，明确老年甲状腺结节的疾病特征是理解和决策进一步诊治方案的关键点之一。

1.1 甲状腺微小结节比例较大 这可能与高分辨率超声的广泛应用有关。一项基于SEER 数据库的研究纳入了1 045 例65 岁以上的老年甲状腺结节患者，其中近35%的患者甲状腺结节直径在1 cm 以下[1]。韩国的多中心研究显示，70 岁以上人群的甲状腺结节患病率显著高于30 岁以下人群（54.9% 12.9%），但近70%的甲状腺结节直径<1 cm[2]。

1.2 恶性风险较低 多项关于老年甲状腺结节的纵向研究表明，甲状腺结节的恶变风险随年龄的升高而降低。对992例无症状甲状腺结节患者进行的平均5年随访发现，仅有0.3%的患者最终被确诊为甲状腺癌。此外，与45 岁以下的研究对象相比，60 岁以上的患者甲状腺结节增长风险较低（=0.5）[3]。另一项纳入了773 例70 岁以上甲状腺结节患者的研究，经过16年的随访后仅12.6%的研究对象最终发生甲状腺癌。且年龄每增加1 岁，甲状腺结节转为恶性的风险降低2.2%[4]。

1.3 可出现高致死率的侵袭性甲状腺癌 除了病灶本身高恶性度导致的预后不佳外，老年侵袭性甲状腺癌患者共病情况复杂也对预后产生不良影响[5-8]。与65 岁以下的乳头状甲状腺癌（papillary thyroid carcinoma,PTC）患者相比，65岁以上PTC 患者的甲状腺肿瘤体积较大，更易出现淋巴结转移[8]。2018年，有学者提出了重大风险的甲状腺癌（significant-risk thyroid cancers,SRTC）这一概念，涵盖了甲状腺未分化癌（anaplastic thyroid carcinoma,ATC）、低分化型甲状腺癌和甲状腺髓样癌（medullary thyroid carcinoma,MTC）[7]，同时认为SRTC 是70 岁以上甲状腺结节患者的主要致死原因。

2 老年甲状腺结节的诊断

2.1 临床病史 甲状腺结节引起的症状主要取决于结节的大小和位置，多数老年患者症状不明显。部分患者可出现咽部异物感、吞咽困难和呼吸困难；毒性多结节性甲状腺肿患者可出现甲亢症状；甲状腺结节恶变后侵犯颈部周围组织可出现声嘶和疼痛。体格检查可触及甲状腺肿物及颈部淋巴结，或有触痛。在评估过程中应注意是否存在压迫症状、甲状腺功能异常或恶性征象。与此同时，应询问患者有无甲状腺癌家族史或放射接触史，以协助评估甲状腺结节的恶性风险。

2.2 实验室检查

2.2.1 甲状腺功能检测 发现甲状腺结节后，首先应进行甲状腺功能检测以评估甲状腺的功能状态。若伴有甲状腺毒症的症状和体征，且促甲状腺激素（thyroidstimulatinghormone,TSH）水平降低，需排除功能自主性结节，可通过核素显像进一步确诊。若甲状腺功能正常，可通过细针穿刺（fineneedle aspiration,FNA）活检或诊断性手术明确结节的良恶性[9]。TSH 水平升高者提示存在甲状腺功能减退，还应检测甲状腺自身抗体判断TSH 升高是否源自自身免疫性甲状腺炎。需要注意的是，血清TSH 水平有随年龄增加而升高的趋势[10]，建议在对老年患者的甲状腺功能进行评估时采取年龄特异性参考范围，并考虑合并疾病、服用药物和检测方法对检测结果的影响。

2.2.2 血清肿瘤标记物检测对于常见的分化型甲状腺癌（differentiated thyroid carcinoma,DTC）尚无有诊断意义的血清肿瘤标记物。但疑似MTC 的患者可进行降钙素（calcitonin,Ctn）检测，若Ctn 水平超过50～100 pg/mL 提示存在MTC[9]。不过，由于MTC 在人群中的患病率较低，且Ctn 的诊断阈值和检测的卫生经济学效益尚不明确，目前尚未推荐对老年甲状腺结节患者常规筛查Ctn[11]。

2.3 甲状腺超声和细胞学检测

2.3.1 甲状腺超声超声作为一种无创、经济、方便的检查手段，是甲状腺结节筛查和诊断的重要方法。基于超声报告提示的甲状腺结节以及淋巴结的影像学特征，可对甲状腺结节进行风险分层[9]。在常用的超声风险分层系统中，ACR TI-RADS 分层系统是目前临床上应用最广泛的甲状腺结节风险评估工具[12]，并且对老年甲状腺结节的诊断效能较高[13-14]。此外，将患者的年龄纳入超声风险分层评估体系中，也有助于改善分层系统的诊断效能[15]。

2.3.2 FNA 对于存在高危特征的结节，应进一步进行FNA明确结节性质[9,16]。FNA 是术前鉴别甲状腺良恶性的金标准方法[9,17]。目前FNA 的评估结果主要基于2017年的Bethesda系统，Bethesda VI 类结节中甲状腺癌的比例高达97%～99%[18]。然而，细胞学不确定诊断的甲状腺结节（主要指Bethesda III 类和IV 类结节）中甲状腺癌比例仅为10%～40%，需重复进行FNA、分子标记物检测或诊断性手术以进一步确诊[19]，也有学者提出可通过FNA 联合细胞免疫组化对该类甲状腺结节进行术前诊断[20]。

在FNA 的安全性方面，一项纳入了1 129 例70 岁以上甲状腺结节患者的研究发现，仅1 例患者在FNA 后发生短暂的颈部皮肤血肿[7]。因此，对于老年甲状腺结节患者而言，FNA 是一种安全、有效的诊断方法。但对于细胞学不确定诊断的结节，其评估和管理方案仍有待于进一步探讨。

2.3.3 分子诊断工具 国外多项研究提示，在FNA 样本中开展分子检测很大程度改善了细胞学不确定诊断的甲状腺结节良恶性鉴别，尤其适用于在待检甲状腺结节中排除甲状腺癌[17,21]。但是，目前尚缺乏分子诊断工具在老年甲状腺结节患者中的高质量临床研究，同时分子诊断在老年群体甲状腺结节评估方面的卫生经济学角度也有待讨论[22]。

3 老年甲状腺结节的管理

3.1 动态监测老年患者中多数确诊的甲状腺结节为良性。同时，相较于心血管疾病或其他类型癌症，甲状腺癌的进展相对较缓，对健康结局的影响相对较小，因此建议根据患者情况适当放宽干预力度[23]。目前尚无针对老年甲状腺结节的特定监测方案，对于年龄较大、甲状腺结节恶性程度较低、基础状况不适于手术的患者，建议通过定期超声随访对甲状腺结节进行监测[9,24]。若甲状腺结节具备高度可疑的超声特征，应在12 个月内复查超声；若具备中至低度可疑的超声特征，应在12～24 个月内复查超声；若超声显示极低危，则复查周期可延长至24 个月以上。对于达到穿刺标准的可疑结节，可进一步穿刺并考虑进行甲状腺手术。在监测过程中，应密切观察手术指征的变化，根据肿瘤性质、患者特征和医疗团队的管理能力制定个体化的监测方案[9]。

3.2 非手术治疗 甲状腺结节的非手术治疗包括TSH 抑制、中医中药、经皮乙醇注射（percutaneous ethanol injection,PEI）、放射性碘（radioactive iodine,RAI）治疗和各类热消融（射频消融、激光消融、微波消融及高强度超声聚焦疗法）等。首先要强调的是，上述治疗方法均不是老年人甲状腺结节的常规治疗手段。对于评估后符合定期随访指征的老年甲状腺结节患者，没有必要采用这些治疗手段，否则徒增不良反应和经济花费，造成过度治疗。

TSH 抑制治疗主要用于（碘缺乏地区）良性、较小体积的结节性甲状腺肿年轻患者，目前未见老年患者的相关数据，且在老年人中应用可能增加亚临床甲状腺毒症带来的不良反应，故不建议使用。PEI 对甲状腺良性囊肿及含有大量液体的混合性甲状腺结节有疗效，但有一定复发率，且不适用于单发实质性结节或结节性甲状腺肿。RAI 适用于具有自主摄取功能并伴有甲亢的良性甲状腺结节患者。

对于不断增大、出现症状、导致美观问题的实质性或混合性良性甲状腺结节，国内外指南和共识均支持可在有经验的医疗中心进行热消融治疗[25-28]。国外指南反对在可疑恶性、FNA 细胞学为滤泡性肿瘤和证实为恶性的甲状腺结节中进行热消融治疗[25]。而在严格遵循相关法律法规、医学伦理审查流程[32]，尤其是患者知情同意的情况下，对于经过严格评估的低危甲状腺微小乳头状癌，国内共识并不反对开展前瞻性临床研究。尽管热消融相对手术而言损伤小，在老年患者中的应用有一定优势，但不应作为常规治疗方法，不应盲目扩大其适应证，更不应该避而不谈其他干预措施和热消融的风险，诱导性地推荐老年甲状腺结节患者接受治疗。

3.3 手术治疗相较于一般人群，老年人的基础状况偏差，多合并心脑血管疾病、糖尿病、认知障碍等多系统疾病[29]，同时麻醉和手术的风险也随着年龄的增长而增加[30-31]。2015年美国甲状腺学会指南[9]建议对病灶较大（>4 cm）、肿瘤侵犯腺体外器官以及存在淋巴结转移或远处转移者进行甲状腺全切；对于病灶大小1～4 cm、不存在腺体外侵袭以及无远处转移的患者建议选择甲状腺腺叶切除术。一项纳入了3 214 例66 岁以上低危甲状腺癌患者的研究显示，进行甲状腺全切或甲状腺腺叶切除患者的疾病特异性死亡率无显著差异[32]。考虑到手术及并发症对于老年患者预期寿命的影响，建议决策时采取较为保守的手术方案，严格把握手术适应证，全面评估患者的健康状态。

3.4 术后管理 老年患者甲状腺手术后的术后管理要兼顾其基础特征、全身状态、合并疾病和预期寿命等，不能仅仅着眼于甲状腺疾病本身，这对于改善患者的远期预后至关重要。由于衰老后肾功能下降可能影响131I 的清除，老年甲状腺癌患者如术后拟进行RAI 治疗可考虑适当减少同位素治疗的药物剂量[2]。而对于术后需进行TSH 抑制治疗的老年DTC 患者，考虑这部分群体中心血管疾病和骨质疏松风险较高，TSH 抑制过于严格的弊大于利，所以应在规范治疗基础疾病的同时适当放宽TSH 管理目标[9]，同时做好心血管事件和骨质疏松的预防和治疗[33]。

4 结语

甲状腺结节是老年人的常见病，临床表现上呈现“两极化”。一方面老年人结节的恶性风险较低；另一方面老年侵袭性甲状腺癌的恶性程度较高且患者基础状况较差，是临床管理的难题。在制定老年甲状腺结节的管理方案时，应理清该群体与其他年龄人群的“共性”和“个性”，关注患者的肿瘤特征、基础健康状况、合并疾病以及治疗意向。期待未来以改善老年甲状腺结节患者的临床结局为目标，开展设计良好的老年甲状腺结节诊断和干预的临床研究，探讨老年甲状腺结节患者预后不良的特异性因素，制定最佳管理决策。