老年人甲状腺功能减退

王曙

上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌科，上海200020

甲状腺功能减退（甲减）是由于各类原因引起的甲状腺激素抵抗或低甲状腺激素血症，从而出现的全身性低代谢综合征，根据患者甲状腺功能的减退程度可以分为亚临床甲减（subclinicalhypothyroidism,SCH）和临床甲减。甲减在老年人中较常见，尤以老年女性患者多见。但临床表现与老年衰弱相似，无明显特异性，且由于老年人共病较多，常口服影响体内甲状腺激素代谢的药物，使得老年人的甲减诊疗具有一定的困难性。因此临床医师需对老年甲减患者进行综合评估，制定个体化的治疗方案。

1 病因

同中青年甲减一样，老年甲减最为常见的病因是自身免疫性甲状腺炎，占原发性甲减的99%以上。尸解提示多达50%的老年女性伴有甲状腺淋巴细胞浸润，且30%的老年女性和10%的老年男性血清样本中可测得甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody,TPOAb）[1]。除自身免疫性甲状腺炎外，医源性甲减也是老年甲减的主要病因之一[2]。由于老年患者常患有甲状腺结节，行甲状腺切除术后会导致甲减发生。我国老年人群甲状腺结节发病率高，且随年龄增长发病率逐渐上升。目前，放射性131I 治疗甲亢已被普遍应用于临床，但治疗后易致甲减发生，且随着随访时间的延长甲减的发病率也逐渐增加。有报道称甲亢患者接受131I 治疗后导致早期甲减的发病率约为10%～20%，10年随访中甲减的发病率上升至75%[3]。在药物治疗老年甲亢时，起始用药剂量不宜过大且治疗过程中应及时减量，否则会导致药物性甲减的发生。此外，老年患者常伴随多种共病，联合服用多种药物，一些药物如干扰素、含碘药物、对氨基水杨酸等使用不当时也会引起甲减[4-5]。中枢性甲减在老年人群中较为少见，是由垂体和下丘脑病变引起的促甲状腺素释放素（thyrotropin releasing hormone,TRH）或促甲状腺素（thyroid stimulating hormone,TSH）生成以及分泌减少所致[6]。

2 临床表现

老年甲减往往起病隐匿，病情进展又较为缓慢，临床表现多不典型，同时缺乏相应体征，极易与机体正常衰老和老年共病的各种症状相混淆。老年甲减的症状与甲状腺激素合成或分泌不足引起的产热效应降低、中枢神经系统兴奋性减弱、外周交感神经兴奋性增强以及糖、脂肪、蛋白质代谢异常密切相关。研究发现，畏寒、乏力、少汗、手足肿胀、嗜睡、失眠、记忆力减退、行走失衡、体重增加、便秘或关节肌肉疼痛等甲减的相关临床表现，与老年衰弱、老年认知及心理功能障碍的表现相类似，所以常常导致老年甲减误诊与漏诊。在甲减的老年人中存在部分明显的体征，包括心动过缓、舒张期高血压、皮肤浮肿及干燥、毛发粗糙、声音嘶哑、深部腱反射延迟松弛和精神状态的改变等。心血管疾病如高血压、心包积液等，神经系统精神疾病如抑郁，呼吸系统疾病如阻塞性睡眠呼吸暂停综合征等常伴随老年甲减发病，这也会加重某些特定临床表现的严重程度，带来诊疗上的困难。此外，重症甲减患者有时可以出现黏液性水肿昏迷，常由并发疾病如感染、脑血管病或外伤所诱发，临床可见精神异常、心动过缓、心力衰竭、嗜睡、昏迷、低体温或呼吸抑制等。黏液性水肿昏迷预后差，若未及时诊治将威胁生命，死亡率高达20%～60%[7]。

3 诊断

老年甲减患者常表现为皮肤干燥、反应迟钝、关节疼痛或者乏力等正常的机体衰老现象，而典型的甲减症状如畏寒、少汗、体重增加等在老年患者中较为少见。且由于老年甲减患者自身出现语言表达能力和记忆力减退，常遗漏放射性碘治疗史或既往甲状腺手术史，给临床医师的诊治带来困难。

老年甲减的诊断主要依据实验室检查。血清游离甲状腺素（free thyroxine,FT4）和TSH 是临床上诊断甲减的主要指标：原发性甲减可见血清TSH 升高，总甲状腺素（thyroxine,TT4）和FT4均降低；SCH 可见FT4和TT4正常，仅伴随TSH 升高。血清TSH 正常或降低，TT4、FT4降低，需考虑中枢性甲减可能。甲状腺手术史、131I 治疗史以及含碘药物如胺碘酮和抗甲状腺药物服用史有助于甲减病因的进一步诊断。甲状腺自身抗体如TPOAb 和甲状腺球蛋白抗体阳性考虑甲减病因为自身免疫性甲状腺炎。甲状腺功能正常的病态综合征（低T3综合征）实验室检查显示TSH 正常或降低，游离三碘甲腺原氨酸降低，FT4正常或降低。多见于重病、饥饿、营养不良、大型手术和创伤等引起的循环甲状腺激素水平降低，甲状腺激素水平会在患者基础疾病好转后逐步恢复至正常水平。该综合征是机体的一种保护性反应，应注意其与原发性甲减的鉴别。

4 治疗

4.1 老年甲减的治疗老年甲减的治疗目的是为了缓解相关症状，避免病情进展至黏液性水肿昏迷。患者治疗前首先需要进行充分的老年综合评估（comprehensive geriatric assessment,CGA），包括是否存在老年衰弱及其他常见老年合并症。

老年甲减TSH 的控制目标主要依据年龄、心脏疾病和相关危险因素、骨质疏松及骨折风险等CGA结果来进行患者的个体化制定[8]。（1）60～70 岁：不存在心脏疾病或相关危险因素的患者血清TSH 控制目标与成年人一致，在正常范围的上1/2。（2）>70岁：血清TSH 需控制在4～6 mU/L。（3）对于存在骨质疏松性骨折风险或合并心律失常的老年患者，血清TSH 应控制在6～7 mU/L。

左甲状腺素（L-thyroxine,L-T4）是目前甲减最主要的替代治疗药物。但由于老年患者对L-T4的代谢清除速率较慢、多种口服药易于产生相互作用或体重低下等因素，其服用L-T4的剂量要少于成人甲减患者。且年龄愈大，所需替代剂量愈低。成年甲减患者普遍的L-T4使用剂量为1.6 g/（kg·d），老年甲减患者则减少为0.5～1.0 g/（kg·d）。老年甲减患者多伴有缺血性心脏病[9]，起始治疗时的药物剂量应当更小，调整剂量应当更慢。为了防止L-T4诱发或加重心绞痛，其起始剂量需减至12.5～25.0 g/d，最终维持剂量一般低于成人甲减患者。但也有回顾性研究发现体质量指数和性别与甲减患者L-T4的替代剂量有关，年龄并非其影响因素[10]。此外，老年人服用的其他药物也会影响L-T4的吸收与代谢[11]，如钙剂、氢氧化铝、考来提泊、硫酸亚铁剂或雷洛昔芬等会影响L-T4的吸收；而苯妥英钠、 受体阻滞剂、糖皮质激素类或利福平等会影响L-T4的血浆结合与代谢。一旦服用或停用上述药物时，通常需要根据监测的甲状腺功能结果来调整L-T4的剂量[12]。对于老年甲减患者，一般主张在早餐前30 min 服用L-T4；对于正在接受鼻饲治疗的肠道营养患者，服用L-T4的时间应在餐前至少60 min。而一些食物如浓咖啡、豆浆、黄豆、牛奶和葡萄柚汁等，也会妨碍L-T4的吸收，影响疗效。食用该类食物时，与服用L-T4的间隔时间调整为2～4h[8]。在老年甲减的治疗初期需每4～6 周复查1 次甲状腺功能，同时根据随访结果调整L-T4用量，每次调整剂量在12.5～25.0 g/d[13]。治疗达标后仍需密切监测，每6～12 个月至少复查1 次甲状腺功能。

合并衰弱的老年甲减患者更易出现药物不良反应，因此需要在过度治疗与疗效间进行平衡，治疗过度和治疗不足均会导致患者死亡率增加，且治疗过度对死亡率的影响更甚[12]。长期L-T4过度治疗易出现骨质疏松、心房颤动、排便过多和体重下降等[9]，因此开始L-T4替代治疗后应定期监测甲状腺功能，当患者健康状态发生变化时及时进行CGA，调整TSH 的控制目标和L-T4剂量，以维持老年患者的最佳功能状态和生活质量[12]。

4.2 老年SCH 的治疗目前，对于老年SCH 患者是否应当给予甲状腺激素治疗仍然存在较多争议。（1）LT4替代治疗是否能够降低老年SCH 患者的心血管疾病风险？2012年Razvi 等[14]对≥40 岁的SCH 患者随访7年发现，给予L-T4能够降低40～70 岁SCH 患者心血管事件的发生风险，而这一作用在>70 岁的患者中并未得见。（2）L-T4替代治疗能否改善老年SCH患者的生活质量和认知功能？2017年Stott 等[15]进行的一项研究显示，737 例年龄≥65 岁的SCH 患者随访1年后，L-T4治疗组的甲减症状评分和疲劳评分未见明显改善。（3）SCH 过度治疗的风险尤为突出，易导致不良后果的发生。有学者发现65 岁以上轻度的老年SCH 患者经过L-T4治疗后死亡率上升[16]，因此老年SCH患者的L-T4替代治疗应当慎之又慎。

老年SCH 患者应基于年龄、TSH 升高程度、预期寿命、潜在危险因素和共病进行个体化L-T4替代治疗[8]。（1）≥80 岁者：目前缺乏L-T4治疗使其获益的相关证据，甚至有研究证实TSH 的升高与死亡率呈负相关[17-18]。因此高龄SCH 患者，即便TSH≥10mIU/L 也无需进行治疗，建议每6 个月随访甲状腺功能即可。（2）70～80 岁者：①TSH≥10 mU/L 的老年SCH 患者如果出现甲减症状或合并心血管疾病危险因素应考虑给予L-T4替代治疗；②TSH<10 mU/L 则建议患者每6 个月监测甲状腺功能1 次。（3）60～70 岁者：①TSH<10 mU/L 同时存在甲减症状、TPOAb 阳性、心血管疾病相关危险因素者，考虑给予L-T4替代治疗。因甲减症状开始治疗者，TSH 值达标4 个月后相关症状未见好转或出现不良反应时，考虑逐步停止治疗；若未出现上述情况，则建议继续每6 个月随访甲状腺功能。②TSH≥10 mU/L 建议进行L-T4治疗，L-T4治疗的剂量、调整、监测及注意事项同老年临床甲减一致。对于未进行相关替代治疗的老年SCH 患者，也应当严密监测甲状腺功能，出现临床甲减后可立即行甲状腺激素替代治疗。

4.3 重症甲减的治疗黏液性水肿昏迷的死亡率高，应积极救治。（1）去除诱因，控制感染，治疗原发疾病。（2）补充甲状腺激素：老年患者尤其有心律失常病史或罹患冠心病的患者宜采用较低剂量的T3静脉注射，直至患者临床指标明显改善并清醒后改为L-T4口服。或L-T4首次静脉注射200～300 g，以后50 g/d 至患者临床指标明显改善、意识恢复后改为L-T4口服。如果无L-T4注射剂，也能将L-T4片剂磨碎后通过胃管鼻饲。（3）补充糖皮质激素：氢化可的松200～400mg/d 静脉滴注，分次使用，持续3～7 d。（4）支持治疗：包括保温、供氧、纠正贫血和电解质紊乱、机械通气及稳定血流动力学等。

5 小结

老年甲减患病率较高，由于其病情进展缓慢、临床症状不典型，加之老年患者自身的语言表达能力和记忆力减退、常合并多种疾病、联合用药较多，在诊疗时具有一定的特殊性。需全面考虑，进行综合评估。老年甲减的首选治疗药物是L-T4，需从小剂量起，缓慢增加用量，治疗期间严密监测甲状腺功能。老年SCH 目前对心血管系统、认知能力、生存质量和寿命的影响及L-T4替代治疗的获益仍不明确，过度治疗的风险高，需进一步获取临床对照研究以便提供更多的诊断和治疗证据。所以，老年甲减的管理需更加谨慎，强调综合评估，实行个体化的治疗。