老年人甲状腺功能亢进症诊治的新进展

吴艺捷

上海交通大学附属第一人民医院内分泌代谢科，上海200080

近年来人口老龄化现象在发达国家日益突显。作为人口最多的发展中国家，我国已步入老龄化社会，60 岁以上老年人口比重上升。如何进一步提升老年人甲状腺功能亢进症（甲亢）的防治水平值得关注，为此本文简介了近年来老年人甲亢诊治的一些新进展。

1 病因及流行病学

甲亢又称甲状腺毒症，是临床上的常见病，在一般人群中其病因以Graves 病最为常见，其次是毒性多结节性甲状腺肿或毒性甲状腺腺瘤等。老年人甲亢的病因构成比与一般人群有所不同，表现为毒性多结节性甲状腺肿、毒性甲状腺腺瘤等占比上升，Graves病占比有所下降[1-2]。这是由于年轻人甲亢的发病机制主要与自身免疫相关，因此Graves 病占据主导地位；而老年人群中非自身免疫机制所致的甲亢比例明显上升，故毒性多结节性甲状腺肿、毒性甲状腺腺瘤占比明显增加[1-5]。更有学者认为，毒性多结节性甲状腺肿是老年人甲亢最常见的病因，随后是毒性甲状腺腺瘤和Graves 病，这种变化在部分高龄老人或居住在碘摄入不足地区的老年人中更为突出[4]。

老年人甲亢可按严重程度分为临床甲亢和亚临床甲亢。前者临床症状明显，血清三碘甲腺原氨酸和甲状腺素升高，促甲状腺素（thyroid stimulating hormone,TSH）降低。后者往往没有明显症状，仅有TSH 降低，常通过筛查发现并确诊[6-7]。虽然Graves 病的发病率随着年龄增长而降低，但在80～90 岁的老年人中依然可以见到[5]。Colorado Health Fair 研究发现TSH降低者占社区老年人群的2.2%[8]，而美国的全国健康和营养调查（NHANES III）显示临床及亚临床甲亢的患病率为1.3%[9]。亚临床甲亢的患病率随着年龄增长而增加，在≥70 岁以上人群中可达4%～7%[6]。欧洲的资料亦表明，老年人亚临床甲亢的发病率与患病率较一般人群更高[10]。Delitala[7]的研究发现，75 岁以上老年人中亚临床甲亢的患病率可高达15.4%，有结节性甲状腺肿者的患病率更高。我国31 个省市的流行病学调查结果显示，老年人甲状腺疾病的患病率高于总体人群，虽然60 岁以上群体中临床甲亢的患病率稍低于总体人群，但亚临床甲亢患病率高于总体人群[11]。

2 临床表现

2.1 临床甲亢有学者发现甲亢的临床表现呈现年龄相关的变化，老年人甲亢心血管系统症状较为突出，而年轻人则主要表现为交感神经系统兴奋[6]。老年患者既能出现典型的怕热、多汗、消瘦等高代谢症状，亦可以疲乏无力、情绪紊乱、气急、厌食等淡漠型甲亢的症状为主[5]。不少老年甲亢患者病程中容易出现心房颤动（atrial fibrillation,AF）、充血性心衰、缺血性急性冠脉综合征等，甚至以此作为首要临床表现，从而掩盖了甲亢的存在[5-6]。虽然Graves 病和自主性甲状腺腺瘤是老年人甲亢的主要临床类型，但二者的自然史却大相庭径。Graves 病可以中、重度甲亢症状突然发作，症状的严重程度在数周或数月内达到高峰。而自主性甲状腺腺瘤则症状轻微，血清TSH 水平处于正常低限或抑制状态，持续数年，症状进展缓慢。正是由于自主性甲状腺腺瘤临床表现上的差异，常导致诊断的延误[6]。而血清促甲状腺激素受体抗体（thyroid stimulating hormone receptor antibody,TRAb）等自身抗体检测，甲状腺超声、核素、CT、MRI 等影像学检查以及甲状腺细针穿刺活检等可有助于明确甲亢的病因[1-2,4-5]。

老年临床甲亢患者发生AF、心衰和骨质疏松的风险明显增加[1,5,12-14]。无论甲亢的病因为何，老年甲亢患者发生AF 的患者更常见，老年甲亢与年轻甲亢患者的AF 患病率为35%vs 2%，差异极其明显[6]。此外确诊Graves 病治疗1年后，血清TSH 水平仍处于持续性抑制状态者的全因死亡率可增加1.55 倍，AF及其他不良心血管事件等是其潜在的致死性原因[12-14]。

2.2 亚临床甲亢

2.2.1 诊断要点需要注意的是，血清TSH 水平处于持续性抑制状态是诊断亚临床甲亢的先决条件。在发现血清TSH<0.1 mU/L，诊断为亚临床甲亢前，应在3～6个月中重复检测血清TSH 水平，这既能确保TSH 确实是持续抑制的，也可排除由于甲状腺炎等所致的暂时性TSH 抑制状态[1]。另外，接受甲状腺激素（thyroid hormone,TH）治疗的老年人血清TSH 水平多处于抑制状态，这显然不是由于甲状腺本身功能亢进导致的后果，亦有别于内源性的、由甲状腺结构破坏引起大量激素释放导致的TSH 水平降低，需要进行鉴别[4]。

2.2.2 对机体的危害 尽管亚临床甲亢属于病情较轻的甲亢类型，但不少研究发现甲亢导致的危害同样可出现在亚临床甲亢患者中。纵向研究显示，老年亚临床甲亢可导致全因死亡率增加[1]。以色列学者Grossman等[16]利用一个覆盖370 万人群、由医务人员实时输入的医疗保险数据库（CHMO）资料，查询每例个体的性别、年龄、实验室结果、诊断、合并的疾病、治疗药物、死亡等数据，选择年龄≥65 岁的个体，完成回顾性队列研究。在剔除最初已经确诊的各种其他甲状腺疾病患者后，最终纳入17 440 例、平均年龄83岁的亚临床甲亢患者，分析从2002年至2012年10年间的资料发现，与甲状腺功能正常者相比，亚临床甲亢的死亡风险增加了2.33 倍。对5 316 例接受普伐他汀治疗的荷兰、苏格兰和爱尔兰老年患者（年龄70～82 岁，平均年龄75 岁）随访3.2年后发现，甲状腺功能正常者与亚临床甲亢患者的死亡率、AF、致死性心血管事件以及非致死性心血管事件的发生率差异无统计学意义。校正年龄和性别后，亚临床甲亢患者心衰的风险增加了2.93 倍，多变量校正后其心衰风险更是高达3.27 倍[17]。有研究发现，65 岁以下女性的亚临床甲亢AF 发病率为2.3 次/人年，而65 岁以上女性可高达22.7 次/人年[1]。有学者认为老年人亚临床甲亢与AF 密切相关，但与高血压、卒中和心衰的关系则尚不明了[7]。而Ross 等[1]则证实，老年亚临床甲亢患者发生卒中的风险较甲状腺功能正常者增加了3.39 倍。在苏格兰小镇的研究中，对比平均年龄66.5岁的2 004 例亚临床甲亢和10 111 例对照者后发现，亚临床甲亢患者心血管疾病的患病率增加了1.69 倍[14]。上述研究均提示亚临床甲亢可导致全因死亡率、心脑血管事件和心衰的风险增加。

此外，有研究表明老年亚临床甲亢患者还会伴有情绪改变、认知功能下降、体能降低等方面的症状，但由于老年患者常伴有一些慢性疾病，可能会掩盖这些症状[1-2]。Virgini 等对1 455 例65 岁以上老年男性进行研究，根据甲状腺功能进行分组，采用心血管健康研究指数评估受试者是否存在肌肉减少、软弱无力、精疲力竭、迟钝或活动减少等，得分≥3 分者定义为衰弱，1～2 分为轻度衰弱。结果显示，≥65 岁亚临床甲亢患者衰弱的风险较正常老年男性增加了2.48倍，≥74 岁者的衰弱风险可达3.63 倍[15]。

2.2.3 临床转归 处于亚临床甲亢状态者部分可自发性恢复正常，也可进展为临床甲亢[1,4]。通常认为，血清TSH 处于抑制状态（<0.01 mU/L）者较可检测状态（0.01～0.4mU/L）者而言，更易进展为临床甲亢[1]。而亚临床甲亢患者若同时存在血清TSH 处于抑制状态和TRAb 阳性者，3年内进展为临床甲亢的比例可达30%[5]。

3 治疗

3.1 临床甲亢的治疗总体而言，老年人临床甲亢治疗与一般人群没有太多的差异。老年临床甲亢发生心血管事件风险增加，有效治疗可以获得确切的益处[1-2,5,13]。欧洲甲状腺学会（European Thyroid Association,ETA）指南[5]指出，严重的老年Graves 病治疗与一般的年轻人群相似，首选抗甲状腺药物甲巯咪唑，若无相关禁忌症可联用受体阻滞剂，恢复甲状腺功能。但如果患者存在AF 等快速性心律失常等，应尽早采用131I等根治性治疗，预防由于甲亢反复发作导致的心脏并发症。美国甲状腺学会（American Thyroid Association,ATA）认为，由于老年甲亢患者中毒性多结节性甲状腺肿和毒性甲状腺腺瘤的占比明显增加，在面对这类非自身免疫机制所致的甲亢患者时，其治疗的方式应有所不同。多选择131I 或手术治疗，但治疗前应给予适当的抗甲状腺药物或受体阻滞剂以控制甲亢症状和TH 水平。毒性多结节性甲状腺肿和毒性甲状腺腺瘤在接受131I 治疗后3 个月时，半数以上能够有效控制甲亢，在6 个月时有效率可达80%。治疗后16年，老年患者尤其是70 岁以上者发生甲状腺功能减退症（甲减）的比例远较年轻人低（约为36%）。对于有颈部压迫症状、体征，甲状腺巨大（如>80 g）向胸骨后延伸，或担心合并甲状腺癌、甲状旁腺功能亢进时多采用手术治疗[1]。

对于年老体弱、无心血管疾病或甲亢病情轻微的患者，ETA 指南认为长期小剂量甲巯咪唑（2.5～5 mg/d）不失为一种有效、安全、耐受性很好的方案，尤其适用于不能耐受131I、手术治疗或存在禁忌证的患者[5]。ATA 指南推荐高龄患者、存在可导致预期寿命缩短的其他疾病者、不能耐受手术或不适宜131I 治疗者，采用抗甲状腺药物治疗。为了保持甲状腺功能稳定，可长期甚至终身采用小剂量甲巯咪唑（5～10 mg/d）治疗[1]。理论上而言，只要没有药物不良反应，终身采用抗甲状腺药物治疗并无不妥[2]。

在老年甲亢治疗中同样需要密切关注可能出现的不良反应。在新诊断的甲亢以及在接受抗甲状腺药物治疗后的患者中，常会出现粒细胞减少等血象变化[18]。有资料显示，老年人甲亢可能更易出现抗甲状腺药物诱发的粒细胞减少/缺乏症[19]。大约三分之一的甲亢患者，尤其是接受131I 治疗者，病程中可出现不同程度的甲状腺相关眼病[20-21]。研究显示眼病发病的高峰年龄尽管出现在40～60 岁，但相对于年轻甲亢患者，老年甲亢更容易发生甲状腺相关性眼病[20-22]。戒烟、严格避免治疗中出现甲减是预防甲状腺相关眼病发生的基础。应充分告知患者在治疗过程中不仅要戒烟，还要注意监测血象和TH 的变化，对于存在认知障碍者还应提供书面材料告知其亲属或监护人[1,5]。

3.2 亚临床甲亢的处理不同于年轻患者，老年人亚临床甲亢容易发生心血管疾病，故处理应当更为积极[1,5]。ATA 指南推荐，血清TSH 持续<0.1 mU/L，年龄>65 岁，伴有心血管危险因素、心脏疾病、骨质疏松，绝经后妇女未接受雌激素或双磷酸盐治疗，或存在甲亢症状时均需进行治疗。年龄>65 岁，血清TSH水平持续处于0.1～0.4 mU/L 之间，有心脏疾病、骨质疏松、甲亢症状者同样应予以治疗[1]。治疗的方式取决于病因，通常与临床甲亢相似。ETA 推荐亚临床Graves 病首选抗甲状腺药物治疗[5]。ATA 则认为，如患者年龄较大，存在毒性多结节性甲状腺肿等病因时更适合采用放射性碘治疗。治疗目标是使甲状腺功能、TSH 水平恢复正常[1]。不过有关亚临床甲亢治疗的方式，仍需要进一步的前瞻性研究。