老年人甲状腺疾病诊治现状与展望

万仁辉，石勇铨

海军军医大学附属长征医院内分泌科，上海200003

老年人是甲状腺疾病发生的高风险人群。伴随年龄的增长，临床和亚临床甲状腺功能减退症（甲减）、亚临床甲状腺功能亢进症（甲亢）和甲状腺结节的患病率逐渐升高，而甲亢的患病率却逐渐降低[1-2]。我国老年人甲状腺疾病患病率超过50%，其中甲状腺结节患病率超过30%，亚临床甲减患病率接近20%[2-3]。老年人甲状腺疾病与代谢性疾病（如代谢综合征、糖尿病、血脂异常等）共病十分普遍，超20%的老年2型糖尿病患者伴有甲状腺疾病[4-5]。

老年人甲状腺疾病的发病受多种因素影响，其中碘营养状态是主要因素。在碘缺乏地区，甲亢的患病率随增龄而增加[6]，而碘充足地区老年人甲亢的患病率低于普通成人[7]，且老年人碘过量引起的甲亢在缺碘地区更易出现[8]。老年人甲状腺疾病的诊断和治疗与其他人群并不完全相同，近年来随着循证医学证据逐渐增加，其治疗原则亦随之发生变化，但仍有许多方面存在争议。

1 老年人甲亢

老年人甲亢并不多发，但临床表现与年轻患者有所不同。起病隐匿，往往缺乏典型的高代谢症状，而是以心血管症状为首发症状[9]。甲亢与环境因素密切相关，在碘充足地区老年人甲亢主要是Graves 病；而在碘缺乏地区主要为毒性多结节性甲状腺肿[7]。老年人临床多见“淡漠型甲亢”，这些患者发生甲亢危象时，临床也多表现为淡漠型危象[10]，因此对于不伴有高热的老年昏迷患者，如有甲亢病史需警惕甲亢危象的发生。研究显示仅5%左右的亚临床甲亢会发展为临床甲亢[11]。

1.1 诊断和鉴别诊断老年人甲亢的诊断标准依据激素水平确定，血清游离甲状腺素（free thyroxine,FT4）或游离三碘甲腺原氨酸（free triiodothyronine,FT3）升高，促甲状腺素（thyroid stimulating hormone,TSH）降低可诊断为甲亢。血清FT4和FT3正常，仅血清TSH降低可诊断为亚临床甲亢。亚临床甲亢根据TSH 水平可分为重度（<0.1 mU/L）和轻度（0.1 mU/L～正常值范围下限）；根据病程分为暂时性（<3 个月）和持续性（≥3 个月）。部分患者血清甲状腺素（thyroxine,T4）水平正常，只有血清三碘甲腺原氨酸（triiodothyronine,T3）升高，血清TSH 降低，称为“T3型甲亢”。

值得关注的是，老年人甲状腺功能伴随年龄增长而变化，主要表现为血清T3、FT3水平下降，FT4水平轻度升高或保持不变，TSH 水平升高[12-13]。这种变化可能与TSH 生物活性下降有关；也可能是由于老年人T4转化为T3减少，对TSH 反馈抑制减弱，从而引起TSH 升高。年龄增大主要影响TSH 参考范围的上限值，而对参考范围下限无明显影响[14]。因此，是否需要重新界定老年人甲亢的TSH 标准目前存在争议。

老年人内源性甲亢的常见病因是Graves 病、毒性多结节性甲状腺肿及高功能腺瘤。过量碘引起的甲亢在老年人中常见，老年人使用含碘造影剂引起碘致甲亢的风险增大。6%～10%服用胺碘酮的患者会发生甲亢[8]。甲亢病因的鉴别，促甲状腺激素受体抗体是诊断Graves 病的指标。目前甲状腺摄碘率并不常规用于甲亢的诊断，而是主要用于甲状腺毒症的鉴别诊断和甲状腺放射性碘（radioactive iodine,RAI）治疗剂量的评估。此外，超声也有助于甲亢病因的鉴别。1.2 治疗无论患者年龄如何，临床甲亢均需治疗。治疗手段有抗甲状腺药物（antithyroid drug,ATDs）、RAI和手术治疗。治疗前应进行老年综合评估，给予个体化治疗方案[15]。

针对病情轻且没有心脏相关并发症的Graves 病甲亢，首选ATDs。起始剂量不宜过大，甲巯咪唑每日总量5～20 mg 或丙硫氧嘧啶每日总量50～300 mg 分次口服，疗程12～18 个月。低剂量甲巯咪唑维持治疗能有效避免甲亢复发，在老年人中耐受性较好[16]。老年人使用ATDs 更易发生粒细胞缺乏症，产生肝毒性[17]，治疗前后应密切监测血常规和肝功能。而抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎在老年人中少见。

对于合并心脏并发症、毒性多结节性甲状腺肿或高功能腺瘤的老年甲亢患者首选RAI 治疗[7]。老年人对131I 敏感性较差，治疗时需增加剂量。RAI 治疗后短期可致甲状腺激素的一过性升高，需警惕甲亢危象和心血管并发症的发生，应定期监测甲状腺功能。

手术治疗仅在巨大甲状腺肿有压迫症状、怀疑合并恶性结节或合并原发性甲状旁腺功能亢进时才作为首选治疗方案[18]。老年甲亢患者术前应使用ATDs 和受体阻滞剂控制甲状腺激素水平和心率，术中切除范围尽可能彻底，避免复发。

老年人亚临床甲亢建议根据相关风险的严重程度，结合病因、年龄和血清TSH 水平进行分层，采取个体化的治疗策略。轻度亚临床甲亢患者首选ATDs治疗；对于ATDs 不耐受、病情复发或合并心脏疾病者，可考虑采用RAI 治疗。重度亚临床甲亢或轻度亚临床甲亢伴有心脏并发症者则建议予以ATDs 治疗，可减少心血管事件风险。对于毒性多结节性甲状腺肿或高功能腺瘤首选RAI 或手术治疗。若甲状腺肿大明显、有局部压迫症状、合并原发性甲状旁腺功能亢进或怀疑甲状腺癌者，选择手术治疗。

2 老年人甲减

老年人甲减起病隐匿，主要表现为畏寒、乏力、睡眠障碍和体重增加等。黏液性水肿昏迷是其最严重的并发症，常表现为嗜睡、昏迷、低体温和心动过缓等。老年人甲减大部分为原发性甲减，自身免疫性甲状腺炎是最常见的原因。

2.1 诊断和鉴别诊断诊断原发性甲减主要依靠TSH和FT4水平。临床甲减是指血清TSH 升高，FT4水平低于正常。亚临床甲减是指血清TSH 升高，而FT4处于正常范围内。亚临床甲减同样根据TSH 水平分为轻度（正常值范围上限～10 mU/L）和重度（>10 mU/L）。

与原发性甲减相比，中枢性甲减血清TSH 和FT4均降低，主要由垂体或下丘脑病变引起。甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody,TPOAb）及甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin antibody,TgAb）是支持桥本甲状腺炎的指标，而甲亢治疗后引起的甲减多有药物、同位素或手术治疗史。老年人因ATDs、胺碘酮等药物引起的甲减较多见。服用胺碘酮治疗心律失常的患者中，高达20%的患者会出现甲减，是老年人药物性甲减最常见的原因[8]。

2.2 治疗临床甲减治疗前同样需要进行老年综合评估来定制个体化治疗方案。甲减的主要替代治疗药物是左甲状腺素（L-thyroxine,L-T4），早餐前服用。老年人起始剂量低于成年人，约0.5～1.0 g/（kg·d）；维持剂量也低于成年人，通常需终身服药。对于60～70岁不合并心脏病的患者， TSH 控制标准和正常人一样；对于70 岁以上的患者，TSH 应控制在4～6 mU/L；对于合并心律失常或骨折风险的老年甲减患者，TSH需控制在6～7 mU/L。L-T4替代治疗过度可导致医源性甲状腺毒症，过度治疗或治疗不足都会增加患者的死亡率，且过度治疗对死亡率的影响更大，因此L-T4替代治疗后应密切监测甲状腺功能。

老年亚临床甲减的替代治疗是否能够减少心血管疾病风险仍存在争议。Blum 等[19]报道经过平均18.4个月的L-T4治疗后，治疗组与安慰剂组颈动脉内膜中层厚度、最大颈动脉斑块厚度的差异均无统计学意义。另一项为期7.6年随访的随机对照研究发现，40～70岁的亚临床甲减患者补充L-T4可以降低心血管事件的发生风险，而在>70 岁的患者中使用L-T4却无此作用[20]。因此，国内指南[21]推荐老年人亚临床甲减需考虑TSH水平、年龄和预期寿命等选择个体化治疗方案。80 岁以上的高龄亚临床甲减患者不建议常规L-T4替代治疗，建议每6 个月监测1 次甲状腺功能。70～80岁的老年患者，当TSH≥10 mU/L 同时伴有甲减症状和心血管疾病危险因素时考虑给予L-T4治疗；TSH<10 mU/L 时建议每6 个月监测1 次甲状腺功能。TSH<10 mU/L 的60～70 岁患者，若有症状、TPOAb阳性和心血管疾病风险可酌情选择替代治疗。因症状选择治疗者，在TSH 控制3～4 个月后症状仍未缓解则应逐渐停止治疗；如无上述情况不建议治疗，每6个月监测1 次甲状腺功能即可；TSH 超过10 mU/L 建议治疗。

3 老年人甲状腺结节和甲状腺癌

甲状腺结节有良性结节和恶性结节（即甲状腺癌，包括乳头状癌、滤泡状癌、髓样癌以及未分化癌）。老年人恶性结节约占所有结节的10%，碘缺乏、女性、高龄、超重和家族史是出现结节的危险因素[2]。多数甲状腺结节患者无特殊症状，少部分患者由于结节压迫引起声音嘶哑、呼吸/吞咽困难等症状。甲状腺髓样癌因为降钙素和5-羟色胺的异常分泌，多有类癌综合征的表现。

3.1 诊断和鉴别诊断甲状腺结节的诊断主要依靠体格检查和影像学检查。恶性结节多为不规则形，与周围组织黏连，质地硬，边界不清，不能随吞咽移动，可伴颈部淋巴结肿大。

甲状腺结节的诊断首选超声检查，通过甲状腺影像和数据报告系统的分级来指导临床治疗。超声引导下的甲状腺细针穿刺活检（fine-needle aspiration biopsy,FNAB）是术前鉴别良恶性的金标准。对于FNAB仍不能明确者，甲状腺癌相关分子标记物将有助于鉴别诊断。

3.2 治疗老年良性甲状腺结节患者可以长期随访，随访周期为1～2年[22-23]。随访过程中，结节体积显著增大或出现恶性特征，可考虑行FNAB。对于老年良性甲状腺结节不推荐常规采用TSH 抑制治疗。对其他符合指征的甲状腺结节可以选择经皮无水乙醇注射、激光或射频消融、RAI 和手术治疗[23-26]。

除未分化癌外，老年人甲状腺癌首选手术治疗，手术方式多为全甲状腺切除术。根据术后复发风险辅以RAI 治疗和TSH 抑制治疗，术后持续检测甲状腺球蛋白和TgAb 以评估治疗反应及复发风险。甲状腺乳头状癌和滤泡状癌预后好，生存期较长。未分化癌预后差，选择手术结合放化疗是主要的治疗方式。

4 问题及展望

老年人甲状腺激素的增龄性变化、甲状腺疾病症状不典型与共患病等情况增加了老年人甲状腺疾病诊治的复杂性。有专家建议对老年人血清TSH 采用年龄参考范围，但目前尚无证据表明改变TSH 参考范围对老年甲状腺疾病患者的健康结局有积极影响，因此在临床上老年人仍沿用成人TSH 参考范围。

老年人甲状腺疾病患病率高、症状隐匿、危害较大，但指南[21]仅推荐老年人住院、体检时筛查血清TSH。老年人亚临床甲减对认知功能和生活质量的影响尚不明确[27-30]，且L-T4过度治疗会引起更高的医源性甲亢和全因死亡风险[31-32]，因此老年亚临床甲减患者替代治疗要更加谨慎，需要有更多证据明确使用LT4治疗的时机和指征。