肺移植患者血液管理研究进展*

王文静 赵儒 王琪 陈利达 陈文慧 芦宏凯

肺移植是治疗特发性肺纤维化、慢性阻塞性肺疾病等多种终末期肺病的唯一有效方法,围术期出血和失血不可避免，通常需要输注血液制品，其中双肺移植较单肺移植输血量更多[1]。此外，体外心肺循环支持时间越长、手术越复杂、耗时越长，输血风险也越高。研究表明，输血与肺移植术后感染、排斥反应、急性肺损伤(transfusion-related acute lung injury，TRALI)、原发性移植物失功（primary graft dysfunction，PGD）等相关。因此，患者血液管理（patient blood management, PBM）是肺移植治疗终末期肺病的重要组成部分。

PBM是2010年世界卫生组织（WHO）向全体成员国推荐的、以患者为中心的循证输血理念。涵盖了肺移植患者住院期间的全过程，需要外科、护理、麻醉、检验、输血等多学科医护人员共同努力，优化需要输血患者的治疗过程。术前应明确贫血、出血、群体反应性抗体（panel reactive antibodies，PRA）和供者特异性抗体（donor specific antibody，DSA）阳性高致敏性等风险，并给予治疗。术中改良手术方法减少出血，同时加强出、凝血的监测以及自体血液回收技术的应用；体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）辅助期间根据凝血指标给予抗凝和止血药物，防止血栓形成以及活动性出血。术后应用辅助措施降低患者用血需求，如应用抗纤溶药物，ECMO辅助治疗期间进行凝血功能监测，实施负平衡的液体管理策略，减少输血相关性循环超负荷风险。多学科、个体化的血液管理，有利于节约血液资源，减少各类输血不良反应的发生，有利于肺移植手术的成功实施和患者预后。

1 肺移植术前血液管理 终末期肺病患者病程长，往往处于贫血状态，除缺铁性贫血原因之外，还与囊性肺纤维化、肺癌、慢阻肺等原发病引起的慢性炎症性贫血相关[2]。囊性肺纤维化患者呼吸道粘液-纤毛清除功能受损，受到铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌等细菌感染，而长期处于慢性炎症状态。促炎细胞因子进一步引起铁代谢异常、肠道铁吸收抑制、促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）分泌不足和红细胞生成减慢，使患者处于长期贫血状态，不利于肺移植术的顺利开展。术前应完善相关辅助检查，全面了解患者健康状况。排除近两年恶性肿瘤史，难以纠正的心、肝、肾等脏器功能不全，难以纠正的出血倾向，高危慢性感染等肺移植手术绝对禁忌症[3]。对贫血、凝血功能障碍、PRA阳性等患者实施积极干预治疗，为后续制定手术方案创造基本条件。

1.1 贫血检查和治疗：术前应对患者血常规、凝血功能、凝血因子活性等指标进行检查，及时发现贫血，确定原因并针对性治疗。贫血是由多种原因引起外周血单位容积内Hb浓度、RBC计数及Hct低于参考区间下限的一种症状，在肺移植前后比较多见[4]。

对于缺铁性贫血患者，给予静脉注射铁剂、口服铁剂[5]、维生素C等药物积极干预治疗，提高患者Hb水平，以耐受肺移植手术过程中红细胞的大量流失，减少术后贫血的发生[6]。口服铁剂价格低廉，但是生物利用度低，容易出现胃肠道不良反应，且需要在术前6～8周服用。静脉注射第三代铁制剂，可在一周内快速提高血红蛋白水平。EPO用于术前一天注射，与注射铁剂、维生素b12和口服叶酸联合使用，确保手术当天患者血红蛋白恢复正常水平[6]。治疗炎症性贫血可适量补充EPO增加红细胞生成速度。重症监护慢阻肺患者的贫血治疗，可通过输血迅速提高血红蛋白水平，缩短拔管时间[2]。HAYES等人[7]研究发现，术前输血与术后死亡风险升高相关，未输血组1～8年生存率显著高于输血组，是否通过输血治疗贫血需经过谨慎评估。由于促红细胞生成药物存在增加血栓、肿瘤复发和死亡等风险，美国食品药品监督管理局（food and drug administration, FDA）建议应用更保守的剂量和进行严格监控[8]。

术前还应进行ABO血型、RhD血型、抗体筛选实验和交叉配血等检查，准备适量的血制品以备术中输血治疗。

1.2 PRA、DSA检查和治疗：PRA是一组特定的人类白细胞抗体，多次输血、妊娠、移植均可导致PRA升高。PRA反映移植受者的预致敏状态，与移植排斥反应和存活率密切相关，可用于识别受者不可接受的HLA基因，围术期需要对受者进行PRA连续监测。PRA水平越高，致敏程度越高，移植器官存活率越低，当PRA超过25%时，术后生存率显著降低[9-11]。KAYAWAKE等人[12]研究发现，术前预存DSA抗体的患者中，25%在两周内发生抗体介导排斥反应（antibody-mediated rejection，AMR），50%发生了慢性移植物失功，导致患者预后较差，致死率增加。因此治疗性血浆置换（therapeutic plasma exchange, TPE）和双重滤过血浆置换（double filtration plasmapheresis，DFPP）作为免疫诱导治疗的辅助手段，越来越多的用于降低患者PRA和DSA水平。然而TPE存在能够引起患者枸橼酸中毒等输血相关不良反应的发生以及新鲜冰冻血浆消耗量大等缺点，相比之下，DFPP[13]通过两种孔径的过滤装置，将血细胞和小分子物质回输患者体内，无需应用新鲜冰冻血浆，在缓解血液资源紧张、节约血液、降低因输血引起输血不良反应的发生方面更具优势。

2 肺移植术中血液管理

2.1 术中凝血功能监测和药物应用：血液粘弹性检测是用来反映血液凝固动态过程的技术，能够动态监测凝血全貌，对凝血功能和纤溶过程进行整体评价，指导临床输血治疗，降低冷沉淀、新鲜冰冻血浆、血小板等血液制品的输入。血液粘弹性检测主要包括旋转血栓弹力分析( rotational thromboelastometry,ROTEM )、血栓弹力图（thromboela-stogram，TEG）和快速血栓弹力图（rapid thromboela-stogram，rTEG）。ROTEM和rTEG能够提供快速床旁检测，可以作为激活全血凝固时间（activated clotting time of whole blood，ACT）的辅助手段。SMITH等[14]对2010～2012年总计47例和2012～2014年总计46例肺移植患者，分别采用传统凝血功能监测和ROTEM快速凝血功能监测指导输血，比较结果显示，采用ROTEM监测凝血功能可减少红细胞、新鲜冰冻血浆和血小板的输注。床旁快速检测可监测凝血全貌，使输血治疗个体化、精准化，在保障患者安全的同时，能够减少血制品的输注，且有助于节约治疗成本。TEG与ROTEM原理相同，能够准确分析出导致凝血功能障碍的原因[15]，但检测时间长，在临床应用中存在一定的局限性。NORTHROP[16]等分析了 2007～2013年ECMO辅助治疗、不同凝血功能监测方案的效果，2011年以前261例凝血功能监测采用传统凝血试验，2011年以后105例采用了抗- FXa水平、AT Ⅲ活性和TEG等新的检测方法。结果表明，采用新的检测方案后，RBC、Plt、FFP 和Cryo平均用量明显下降，插管部位出血发生率由22%下降至12% ，手术部位出血由38%降至25%，带机生存时间由3.6 d 升至 4.3 d，提示新的凝血功能检测方案更具优越性。

ONG LP等[17]统计了311名双肺移植患者手术前后24h红细胞、新鲜冰冻血浆、血小板输注量，ICU停留时间，1年死亡率。研究表明，肺移植患者输注大量血小板与ICU住院时间和术后一年死亡率呈正相关，体外循环（cardiopulmonary bypass，CPB）支持时间更长，血小板的大量输注可能会增加PGD的发生率，引起输血相关急性肺损伤，加速PGD的进展。值得注意的是，该文献中输注大量血小板的患者，平均年龄显著高于非大量组的患者，并且1 U浓缩血小板来源于6个不同捐献者，更易受到感染以及由此引起肺组织和血管损伤，最终导致PGD。新的研究表明[18]，术中输注红细胞与患者死亡率升高相关，是肺移植受者不良预后的独立影响因素。新鲜冰冻血浆的输注也可能引起创伤和危重患者多器官功能障碍综合征和急性呼吸窘迫综合征。一项包括514例肺移植患者输血率的研究表明[1]，肺移植受者术后30天死亡率平均7%，其中输注大于10 U红细胞的患者30天死亡率为14%，大于20 U红细胞则升高至25%，大量输血是30天死亡率和5年生存率的独立影响因素，而患者年龄不是大量输血影响因素。所以，术中应根据输血指征和循证原则，考虑限制性输血策略。

2.2 外科术式的选择：术中输血管理的核心是减少失血，措施包括选择合理的外科术式和止血措施的应用。单肺移植[19]具有手术时间短、手术复杂程度低、创面小的优势，术中血液损失量和输注量较双肺低。胸骨横断切开术创伤较大，而胸骨正中切口[20]和腋下小切口[21]出血更少。微创切口的应用有助于减少手术时间、输血量和ICU住院时间。SLAMA研究分析了肺减容术对肺移植术实施条件的影响，肺减容术患者中92%出现术后胸膜粘连，而肺移植术只有12%。先行肺减容术而后行肺移植术的患者可能由于胸膜粘连，致使肺移植中肺组织及血管剥离过程难度增加，导致手术时间延长，术中失血过多。因此，先行肺减容再行肺移植的受者[22，23]，在手术时间、术后ICU住院时间和需要再次手术探查的术后出血发生率等方面，比直接肺移植受者时间更长，出血发生率更高。对于肺与胸壁间致密粘连者，可适当降低肝素钠用量或术中暂时停用肝素钠，防止大量渗血。

2.3 患者血液回收：自体血液回收是指使用血液回收设备，将术中未被污染的血液进行收集、过滤、分离、洗涤、净化，收集的浓缩红细胞再回输给患者体内。相比异体输血，自体血液回收能够避免输血相关传染病风险，防止同种异体免疫反应的发生，减少患者血液损失，降低相关风险和治疗成本，在心胸外科手术中应用广泛。自体血液回收的红细胞比血库储存的红细胞2,3-DPG含量更高、红细胞膜变形性更好[24]，术前较高的血红蛋白和自体血回输为无输血肺移植创造了条件[25]。为保证肺移植术的成功，还需要心肺循环支持等辅助措施的应用，以及正确处理外部设施引起的出凝血异常。

3 肺移植术后血液管理 对于肺移植术后仍继续ECMO支持治疗的患者，为避免血栓形成，患者术后APTT应保持在50s～60s之间[19]。术后需密切监测出血并发症、移植物失功，必要时引入ECMO辅助循环[22]；及时处理过客淋巴细胞综合征(passenger lymphocyte syndrome,PLS)、支气管镜检损伤。输注异体血液制品时，需避免过度使用带来急性肺损伤和输血相关性循环超负荷的不利影响。2020年英国辐照血液使用指南中提出，实体器官移植后的患者无需使用辐照血（采用阿仑单抗预处理的患者除外），应持续监控新的临床应用的化疗和免疫治疗药物的影响[26]。

3.1 术后ECMO辅助治疗凝血管理：肺移植术后常常由于PGD、感染、急性排斥反应等原因引起急性呼吸衰竭，其中PGD是最常见的诱发因素。对于胸部X线检查表现为弥漫性、渗出性肺泡浸润3级PGD患者，如常规保护性通气治疗无效，应及时引入ECMO支持治疗，控制呼吸衰竭引起的低氧血症和高碳酸血症，机械通气造成的损伤和炎症反应，帮助移植肺组织的恢复。同时监测患者中心静脉压和液体出入量，维持液体负平衡[27]。ECMO转流后，肝素的应用、凝血系统的激活、血小板和凝血因子的消耗，也会造成患者体内出血倾向，因此应密切监测ACT值，维持管路中抗凝状态以及预防患者创面渗血。体外生命支持组织（extracorporeal life support organization,ELSO）在成人呼吸衰竭治疗指南中建议，每1小时检测一次ACT，使之维持在正常值的1.5倍，即180～220s，必要时增加床旁检测频率，以便快速调整肝素剂量。各研究机构对于ECMO运转期间抗凝策略不尽相同，YEO等人[28]一项包括71个病例的研究表明，ACT140～160s，与ACT180～220s分组相比，插管部位出血率从71%下降到20%，无血栓事件发生。较低ACT更有利于降低患者出血并发症和异体输血量。ATⅢ水平应保持在正常范围的80%～120%，如过低可通过给予新鲜冰冻血浆、冷沉淀或重组ATⅢ纠正治疗，改善抗凝效果。对于罕见的肝素诱导血小板减少症，应改用直接凝血酶抑制剂代替[29]。ACT检测时还应考虑凝血因子、血小板减少、感染和体温对检测结果的影响。术后短期应用ECMO期间可采用高流量、低肝素钠或无肝素钠抗凝，减少出血风险；术后如ECMO的应用超过3 d，会加剧血液中红细胞、血小板、纤维蛋白原和凝血因子的损失，此时应维持常规肝素钠抗凝，防止血栓形成，根据患者具体情况补充相应的血液制品。

3.2 监测术后并发症：肺移植后出血是凝血功能障碍及贫血的主要原因，应密切监测患者胸腔引流量及液体颜色，检查凝血功能。如术后引流较多，凝血功能异常，则应考虑输注红细胞、血小板、血浆、冷沉淀等，纠正贫血和凝血异常，稳定内环境。当存在活动性出血，引流量无法减少时，根据二次开胸指征，开胸探查止血，避免处理不及时所致失血增多。除手术方式之外，选择合理的药物也是控制出血和输血的重要措施。有针对性地使用氨甲环酸、凝血因子等抗纤溶药物进行干预治疗，减少纤溶、失血和血小板输注需求[30]。2017年，欧洲胸心外科协会（EACTS）和胸心麻醉学协会（EACTA）血液管理指南推荐[31]，使用氨甲环酸，减少术后出血、输血、因出血二次手术的风险，给予出血患者100 mg/kg氨甲环酸可显著降低血液损失和红细胞输注。凝血酶原复合物包括Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ凝血因子，可用于治疗凝血因子缺乏引起的出血，降低输血量。临床输血中可使用少白细胞红细胞悬液，减少由于输血引起的感染，控制术后感染并发症。2017年欧洲麻醉协会创伤后出血和凝血障碍的指南建议[32]，缩短发生创伤与控制出血之间的时间间隔，创伤后3 h内给予静脉注射氨甲环酸，首次滴注1 g不少于10 min，随后缓慢滴注1 g不短于8 h，可有效降低出血量和输血量。

由于双肺移植时间长，持续性出血导致术后Hb降低，常常需要输血治疗。由于输血可能导致术后产生DSA，持续高水平的DSA触发急性排斥反应，降低存活率。STEPHON等人[34]研究发现，术中和术后24 h内无输血且未输注重组活化凝血因子Ⅶ的肺移植患者1年和5年生存率分别为93.4%、78.7%，输注红细胞且未输注重组活化凝血因子Ⅶ的患者生存率分别为87.6%、63.2%，研究表明，输血会显著降低术后短期和长期生存率。ISLAM等人[33]分析了333例肺移植患者预后情况，其中1/4的患者术后产生新生供者特异性抗体（de novo DSA，dnDSA），这些患者1年、3年和5年存活率分别为79%、63%、50%，与无dnDSA的患者的生存率85%、80%、70%相比明显降低。研究还发现种族、HLADQ不匹配、术后输注血小板和肺分配评分＞60与dnDSA相关，持续性dnDSA阳性的受者出现急性排斥反应和移植物失功的风险更高、预后较差。SCHMITZER等人[34]分析了73例肺移植受者dnDSA预后情况，DSA阳性患者一年期生存率83%，DSA阴性患者94%。此外，较长的机械通气时间和ICU停留时间意味着输血风险增加，输血会触发免疫反应。因此，选择输血治疗时应谨慎评估，除血红蛋白水平外，还应根据患者临床症状、体征、对贫血耐受程度，制定个体化的治疗策略，最大限度避免不必要的输血。

对于因ABO和Rh血型不相合，引发受者溶血的PLS的患者[36]，应在术后三个月内定期检测Hb和直接抗球蛋白试验（direct antiglobulin test, DAT），识别免疫性溶血和贫血。围手术期发生PLS后，遵循相容性输血原则进行输血治疗或采用血浆置换进行治疗[37]。

纤维支气管镜是术后检查和诊断支气管炎、气道吻合口开裂、气道狭窄等等气道并发症的辅助手段，经支气管镜进行活检、治疗支气管并发症时应仔细操作，避免黏膜撕裂引起大量出血。

4 小结 肺移植术难度高、风险大，大多数患者围术期均需输注血液制品，且随着肺移植手术和术后管理水平的提高，双肺移植逐渐成为终末期肺病行肺移植术治疗的首选术式，由于手术创面更大，输血风险较单肺移植显著增加。输血是保障肺移植患者围术期安全的重要治疗方式，但输血也可能引起多种不良反应[38-40]，如输血相关循环超负荷（TACO）、原发性移植物失功（PGD）、输血相关性急性肺损伤等，从而导致住院时间延长并增加肺移植术后死亡率。因此，在保障患者围术期安全的前提下，建立外科、护理、麻醉、检验、输血等多学科血液管理模式，优化需要输血患者的治疗过程，改善患者预后。本文通过文献的总结，为肺移植患者血液管理提供借鉴。

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