CAR-T治疗急性白血病患者严重并发症CRS与CRES救治的规范化护理*

张佳思 谭方方 袁嘉 符刚 阮潜瑛 姜盛 黎诗琦 钱程

CAR-T是指嵌合性抗原受体（Chimeric Antigen Receptor，CAR）T 细胞。CAR-T治疗是通过对来源于患者自身的T细胞进行基因修饰后得到CAR-T细胞，然后在体外进行培养、增殖，再回输到患者体内，从而特异性地识别并杀灭肿瘤细胞的一种新型的细胞免疫治疗方法[1]。本项目经医院伦理委员会批准于2016年8月～2019年12月对45例难治、复发急性B淋巴细胞白血病患者实施了CD19靶点的CAR-T治疗。21例患者行CAR-T治疗后均出现了不同程度的细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome，CRS），又称细胞因子风暴并发症[2-4]，其中10例患者出现了严重的CRS及CAR-T相关性脑病综合征（CAR-T Cell related encephalopathy syndrome，CRES）又称脑风暴[2，5-7]。现将我们对这10例出现严重并发症患者的护理情况报告如下，供将要开展此项工作的同行参考。

临床资料

1 一般资料 输注CAR-T细胞后出现严重CRS及CRES的10例患者中，男6例、女4例，平均年龄19.80岁，诊断均为急性淋巴细胞白血病。7例患者经过8～10个疗程的联合化疗后出现2次以上复发；3例患者经过4个疗程的联合化疗后均未获得完全缓解，骨髓原始＋幼稚细胞比例均在40%以上，全部患者均符合该项治疗的纳入排除标准。纳入标准：急（慢）性淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤等CD-19阳性的B细胞恶性肿瘤，两个疗程联合化疗均未获得缓解或缓解后又复发，无严重心肺肝肾疾病及其他肿瘤性疾病，年龄2～75岁，性别不限；排除标准：对细胞因子过敏，未控制的活动性感染，需全身性应用糖皮质激素治疗的基础疾病，既往接受过其他基因治疗者，急慢性移植物抗宿主病，T细胞抑制剂治疗者，1年内参加过其他临床研究。

2 主要临床表现 持续高热、头痛、频繁短暂全身抽搐、球结膜水肿、意识（语言）障碍、瞳孔改变、呼吸困难、低血压；少数伴有全身肌肉酸痛、恶心、喷射性呕吐等。

3 治疗过程 10例患者均按严格的纳入排除标准入组后，采集外周静脉血液60～80 mL进行分离提取T细胞。利用基因工程技术对T细胞进行加工修饰，使其具有表达嵌合抗原的受体，即制备成了能特异识别并杀灭肿瘤细胞的CAR-T细胞；再对该细胞进行培养、扩增；达到相关标准时输入患者体内。患者在接受CAR-T细胞输注前5～10天需进行淋巴细胞清除性的化疗即预处理：于-5、-4、-3、-2天，氟达拉滨25 mg/m2；-2天增加环磷酰胺900 mg/m2；化疗结束后间隔2天，待化疗药物代谢后再予CAR-T细胞输入[8]。输入后严密监测不良反应，出现严重不良反应积极给予冰毯仪等物理及药物降温；细胞因子拮抗剂（托珠单抗注射液）、糖皮质激素等药物静脉输注[2，5-7]；如持续高热或IL-6＞1 750 ng/L尽早实施血浆置换[9，10]；积极纠正低氧血症及低血压等处理。

4 结果 10例出现严重并发症的患者经过积极救治护理后，8例患者均正常出院，随访：半年内骨髓均处于完全缓解，其中5例患者完全缓解维持时间长达1年以上，除出现B细胞缺乏之外未出现其他明显异常，一般状态良好；2例患者因家属放弃治疗中途自动出院，后失访。所有患者护理质量合格率及患者满意度均为100%，无护理并发症发生。

护理过程

1 CAR-T细胞输注的护理

1.1 输注前评估：责任护士对患者进行全面的评估：意识状态、计算力、定向力、全身各系统有无疼痛、不适等异常表现；肿瘤负荷、辅助检查结果、心理状态等，以利于与输注后的相关并发症进行早期鉴别。

1.2 药品器材准备：床旁备监护仪、急救车、严重CRS并发症抢救首选药物（重组人源化抗人白介素6（IL-6）受体单克隆抗体即托珠单抗，至少备10支，40 mg/支），糖皮质激素类药；选用科学、规范、安全的输注装置：采用一次性螺口式输血器与中心静脉导管（去除输液接头）连接进行CAR-T细胞输注。通过查阅文献[11-13]CAR-T细胞的体积约等同于T淋巴细胞体积，直径约15～20 μm，而输血器的过滤网孔径为170～260 μm。因此该输注装置可完全确保CAR-T细胞的顺利输入，同时可避免CAR-T细胞液输注中发生渗出及阻塞，影响治疗效果及造成经济损失。

1.3 输注过程中的注意事项：至少经两名医护人员共同查对相关信息无误后再输注，遵医嘱给予抗过敏药物（10%葡萄糖酸钙或盐酸异丙嗪），持续体温、心电、血压、呼吸、氧饱和度监测；输注全程医护均共同床旁守护、严密观察。输注前将细胞液轻轻地充分摇匀，输注过程中每5～10 min将储细胞液袋轻轻摇晃，指端轻弹输血器的滴壶和管路，避免细胞凝聚、粘附于管壁，保持输注通畅。为降低CRS并发症的发生及发生的程度，如果患者的肿瘤负荷高，可将总输入量控制在（3～8）×106/kg体重，分3天进行，分别输注总剂量的10%、30%、60%[14]控制好输注速度：开始缓慢滴注15～20滴/分，观察15～20 min患者无任何不适可调至20～40滴/分，100 mL细胞液在1小时内输完。

2 CAR-T细胞输注后的护理

2.1 建立CAR-T细胞输注后并发症的评估体系：对CAR-T治疗患者固定专人实施医护一体化的责任制整体护理模式，建立了CAR-T治疗患者并发症专项评估表、医护沟通微信群，在CAR-T细胞输注前1天及输注后2周内每班责任护士需对患者进行详细评估。主要评估内容包括：体温、血压、呼吸、氧饱和度；有无呼吸困难、紫绀、全身肌肉疼痛、胃肠道症状；意识及瞳孔、语言交流及思维反应情况；有无头痛、视物模糊、喷射性呕吐症状；有无抽搐发作及抽搐发作前兆表现（注意力降低、反应迟钝、表情淡漠或紧张，四肢肌张力增强）；细胞因子（IL-6）、C反应蛋白、血常规的情况。发现任何异常及时与各级医生进行沟通交流，若患者出现发热，需及时评估发热的原因，以便于早发现、早救治严重并发症。

2.2 CAR-T细胞输注后严重并发症的观察

2.2.1 严密观察严重CRS表现：CRS主要临床表现及分级：LEE DW等人[15]及美国国家癌症中心CTCAE4.0版[16]修定的适用于CAR-T细胞治疗所致CRS的分级评估标准。见表1。

表1 两种CRS分级的评估标准

本组10例患者均在接受CAR-T细胞输注后3～5 d开始出现CRS 3级（重度），最早表现是发热，体温均＞38℃持续3天以上，其中4例患者体温最高达到41℃，通过物理、药物降温后可暂时下降至39℃以下，高热持续3～7 d；伴有低氧血症（PO2＜90%）、低血压、呼吸困难、全身肌肉疼痛、胃肠道不适等表现，均符合严重CRS的判断标准[2、5-7、15-16]。

2.2.2 密切观察CRES表现：CRES主要表现及分级[5-7]见表2 。

表2 CRES主要表现及分级诊断标准

本组患者接受CAR-T细胞输注后，其中6例患者在出现严重CRS后1～2天出现CRES表现，4例患者在出现严重CRS症状同时出现CRES，主要表现为中毒性脑病症状：头痛、意识及语言障碍（其中1例患者出现失语3天）、视物模糊、流泪、闭眼困难、球结膜水肿、双侧瞳孔不等大或散大或缩小、喷射性呕吐、频繁短暂的抽搐；抽搐发作前患者突然注意力降低、反应迟钝、表情淡漠或紧张，四肢肌张力增强；抽搐发作时意识丧失、心率加快、血压升高、呼吸减慢或暂停、牙关紧闭及大小便失禁，每次抽搐持续时间约1～3 min可自行暂时缓解。

2.2.3 每日检测细胞因子、C反应蛋白：当白介素-6（IL-6）≥1 750 ng/L（正常值0～7 ng/L），C反应蛋白＞200 mg/L（正常值0～8 mg/L），伴有中高热（体温＞38.5℃）持续3天、低血压或低氧血症者符合严重CRS诊断标准[2，5-7，15-16]。本组10例患者均符合严重CRS及CRES的判断标准。

2.3 出现严重CRS、CRES的护理措施

2.3.1 持续高热的护理：对持续高热者需结合血常规、IL-6、C反应蛋白等指标与感染进行鉴别。如出现严重CRS者予体温检测仪进行持续体温监测及心率、血压、氧饱和度的监测。积极实施物理及药物降温：持续高热（体温＞40℃）者睡冰毯仪[14，17]，冰毯初始温度设置为36℃～37℃，根据患者体温变化每隔1 h下调冰毯温度1℃，使用过程中防止冻伤；大血管处局部予自制冰袋冷敷，采用15℃左右20%盐水填充于橡胶密闭袋中，制作简易盐水冰袋降温，头戴冰帽[18]。遵医嘱予布洛芬混悬液8～10 mL口服，及时输注托珠单抗注射液、慎用糖皮质激素，在患者可能有生命危险时可使用糖皮质激素静脉滴注[17]。协助患者多饮水，加强患者口服及静脉营养的支持治疗。本组10例患者出现持续高热经及时采取上述物理及药物降温后，体温均能降至39.0℃以下，8例患者5～7天体温均完全恢复正常。

2.3.2 出现严重CRES的护理措施：采用CRES分级诊断标准的10分评分系统评估患者的中枢神经系统状态，对出现2级（评分3～6分）CRES的患者床旁备负压吸引用物、开口器、压舌板、舌钳、气管切开包等急救物品；及时予中流量吸氧3～4 L/min；一旦出现意识丧失、抽搐发作、牙关紧闭，立即将患者平卧、头偏向一侧、开口器打开口腔、将纱布缠绕于筷子端并塞入患者上下臼齿之间避免舌咬伤、及时吸出口鼻腔分泌物，保持呼吸道通畅；如患者抽搐频繁发作时予四肢及身体保护性约束，使用床栏，避免发生坠床等意外伤害[19]；对球结膜水肿、闭眼困难的患者，予生理盐水纱布覆盖眼部，保持室内安静、光线柔和、治疗及护理操作尽量集中进行、动作轻柔，避免外界各种不良刺激。遵医嘱使用地西泮，苯巴比妥药物镇静，及时控制抽搐频繁发作；及时应用脱水、利尿剂降低颅内压。对4例出现严重CRES患者经上述积极救治后症状均缓解，未出现其它任何伤害。

2.3.3 血浆置换的护理：对CAR-T细胞输注后出现严重CRS、CRES患者，实施血浆置换术可以清除体内的细胞因子及炎性介质，有效抑制细胞因子风暴，可改善患者的临床症状及预后，保护患者心、肝、肾、脑等重要器官功能[9，10]。护理需及时建立安全有效的血管通路，确保血浆置换尽早顺利进行。控制置换速度，避免速度过快引起低血容量。密切观察血浆置换常见的不良反应： 低血压、低钙血症、出凝血异常等。本组中8例患者在出现严重CRS、CRES时通过及时早期行血浆置换术后严重CRS、CRES的临床症状及相关检测指标均得到了明显改善。

2.3.4 低氧血症及低血压的护理：低氧血症伴呼吸困难患者：予坐位或半卧位休息，持续吸氧，根据缺氧程度予不同的氧流量；注意呼吸道粘膜的湿化，及时清除呼吸道内的分泌物，防止痰液结痂阻塞，保持呼吸道通畅，对严重低氧血症必要时行气管插管，使用呼吸机进行人工机械辅助通气。低血压患者予绝对卧床休息，床上大小便；快速补充血容量；在患者出汗多时，及时补液以补充电解质，防止低血容量性休克；遵医嘱给予静脉升压药。本组10例患者经上述处理后，8例患者的血氧饱和度、血压均恢复到正常值。

2.3.5 积极做好保护性隔离：检测患者白细胞及分类情况，当白细胞低下时，患者易发生微生物感染导致高热，并与严重CRS引起的高热可同时出现，加重患者的伤害，也可能影响对CRS的早期判断。因此对白细胞低下患者需积极做好各项保护性隔离措施：安置患者在单人洁净房间、层流床或层流病房内，控制人员进入，严格实施各项消毒措施等，以避免感染引起高热加重患者CRS的表现；若感染引起的高热，遵医嘱及时使用抗生素控制感染。

3 心理护理 该治疗的对象主要是复发难治的白血病患者，经历了反复多次放、化疗对身体的伤害及经济上的痛苦，因此很容易出现抑郁、焦虑的心理问题。此项治疗又是国内外新开展的技术，其疗效、并发症均不确定，所以患者及家属可能对治疗产生一些疑惑或期望值过高，从而出现紧张、焦虑情绪，因此在治疗过程中需密切观察患者的情绪变化。应用 “自评焦虑量表SAS”及“自评抑郁量表SDS”进行评估，对有心理问题患者及时予“正念减压疗法”进行心理干预[20]；加强与患者的交流沟通，建立融洽的护患关系，列举国内外已经治疗成功的案例，帮助患者增强战胜疾病的信心。

4 健康教育 用通俗易懂的语言耐心向患者及家属讲解：什么是CAR-T治疗、该项治疗的现状如何、治疗过程及相关注意事项、患者及家属需如何配合以取得更好的治疗效果、出院后的注意事项及随访等。让患者及家属充分了解治疗过程及注意事项，以主动积极配合治疗护理，并能减轻或消除其焦虑、紧张等不良情绪，以取得更好的治疗效果。

讨 论

CAR-T治疗是血液肿瘤治疗领域的重大创新及最前沿技术[21，22]。其技术难度及风险高，并发症较严重，如对并发症的早期观察、识别、处理不及时，可能影响治疗效果，甚至危及患者生命。因此在整个治疗过程中，护士需主动积极密切观察患者有无各项并发症尤其严重并发症CRS、CRES的早期表现，如有无发热、血压改变、意识改变、语言表情变化、C反应蛋白及IL-6的变化等。对上述情况的变化能及时识别，主动积极做好各项救治准备，变被动执行医嘱为积极主动配合：高热持续者能及时实施物理或药物降温、血浆置换的护理、CRES的护理等，特别是在CRS及CRES早期积极实施血浆置换、托珠单抗静脉滴注，能明显减轻并发症的危害、减轻患者痛苦，保障更好的治疗效果。但CAR-T治疗的临床效果及并发症尤其是严重并发症的救治、护理方法目前仍在探索中，治疗护理的临床病例数较少，经验还需不断积累，方法还需不断探究。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突