抑郁症动物模型概述

徐雪娇，李天英，马芸瑄，乔延盈，罗文彬，蒲羿彤

(黑龙江中医药大学，哈尔滨 150040)

抑郁症是指由各种原因引起的以显著而持久的情绪低落为主要特征的一种精神障碍，主要表现有心境低落、思维迟缓、意志活动减退和认知功能损害，严重时会出现自杀行为。流行病学调查数据显示，抑郁症已成为世界范围内严重威胁人类健康的第二大疾病[1]。近年来随着经济的稳步发展，人们的生活和精神压力也逐渐增大，抑郁症的发病率逐渐升高，不仅对患者个人造成损害，影响其工作、学习、生活和社交，同时对家庭和社会产生不同程度的影响，因此抑郁症越来越受到人们的关注。

抑郁症致病因素复杂，发病机制不详，可能与遗传、生物学和社会心理等因素相关，其发病机制和治疗方法已成为全球性研究热点。抑郁模型动物表现出抑郁和认知功能障碍等行为学变化，可以很好地模拟人类抑郁症状[2]。抑郁模型动物表现是探究抑郁症发生机制以及筛选抗抑郁药物的基础，因此建立合理有效的抑郁动物模型是抑郁症研究必不可少的环节[3]。现就常用的抑郁症动物模型予以综述，以期为抑郁症动物模型的选择和建立提供参考。

1 应激模型

1.1行为绝望模型 行为绝望模型是一种使动物无法逃逸出恶劣环境，从而产生绝望情感的模型。该模型通过低水平、中慢性的应激源造成短暂的抑郁症状[4]。具体制备方法包括小鼠的悬尾和大小鼠的强迫游泳[5-6]。上述模型的行为学改变能够被治疗药物有效逆转，两者均具有较好的预测效度，对抗抑郁药敏感，大多数抗抑郁药能够有效缩短悬尾和强迫游泳的不动时间，在进行抗抑郁药物评价时两者可联合应用[7]，但应注意动物模型异质性。综上可知，行为绝望模型可用于抗抑郁药的初筛，在需要短暂抑郁症状的实验中具有较好的可用性。

1.2习得性无助模型 习得性无助模型是大鼠接受无法控制或预知的厌恶性刺激后，再次重置于该环境，表现出的逃避行为欠缺现象，刺激使单胺类神经递质发生显著改变，激活并致敏5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)神经元，去甲肾上腺素释放减少，多巴胺信号转导降低[8-10]。

蒲俊材[11]通过比较习得性无助组与非应激对照组大鼠前额皮质代谢分子的表达水平发现，抑郁症与氨基酸代谢紊乱相关。因此，习得性无助模型可用于快速抗抑郁药筛选以及抑郁症机制的研究，具有良好的药理学预测性。习得性无助模型要求具有较强的应激源，仅对急性治疗敏感，不适于筛选周期较长的抗抑郁药。

1.3社会应激模型

1.3.1社会失败应激模型 连续给予C57BL/6小鼠社会失败心理应激的研究，通过探究社会失败应激模型的可行性及有效性，为该模型的建立提供了实验依据[12]。在社会失败应激模型的建立与行为学评价中，判断社会失败应激模型造模成功的两个核心指标为糖水偏爱率与社会交往率[13]。但该应激对探索与绝望行为无明显影响[14]。

祁可可等[15]证实，树鼩社会失败应激模型可用来探究抑郁症对认知功能的损伤。树鼩的亲缘关系与灵长类最接近(约93.4%)，其社会失败模型可能具有更好的表象一致性、疾病同源性以及药物预见性[16]，可能是模拟人类抑郁症的理想模型之一。社会失败应激模型是抑郁症较为常用的动物模型，可模拟人类的抑郁症成因，值得推广使用。

1.3.2孤养模型 孤养模型是一种通过模拟人类因缺乏或脱离社会交往而产生抑郁状态的模型。该模型常结合其他模型联合应用，包括早期的应激模型、群居大鼠的孤养以及雌雄配对的大鼠分离等。

早期的应激模型通过对啮齿及灵长类动物早期的环境应激使动物成年期出现抑郁样行为，包括母婴分离模型以及灵长目动物母仔分离模型。母仔分离可引起成年大鼠下丘脑内5-HT代谢率提高，但对海马内5-HT代谢率无显著影响，其海马CA1区5-HT1A受体和5-HT1B受体水平均显著升高[17]。母仔分离模型常用于抗抑郁药物的初筛以及早期应激对成年后动物行为与生理病理影响的研究[18-19]。以上模型的缺点是尚不明确幼儿抑郁样症状的具体机制，故仍需进一步确证[20]。研究表明，一些灵长目类动物母仔分离后极易引起幼仔情感变化，出现激越、哀鸣等抑郁样行为，灵长目动物母仔分离模型目前仅用于部分抗抑郁药物的初筛[21-22]。无论是幼年时期缺少亲人陪伴或成年后独居均对人的心理造成不同程度的影响，严重者甚至危及社会。近年来，这类问题特别是青少年成长问题已经成为全社会关注的热点。孤养模型在科学研究中愈发重要，有待科研工作人员进一步研究探讨。

1.4慢性应激模型

1.4.1慢性束缚应激(chronic restraint stress，CRS)模型 CRS模型可模拟抑郁症的核心症状即兴趣缺失，具有可操作性强、重复性好的特点[23]。刘博等[24]通过CRS模型探讨深部脑磁刺激治疗作用的研究显示，深部脑磁刺激可改善抑郁样行为。观察服用小柴胡汤CRS模型抑郁大鼠的行为学改变，证实小柴胡汤对抑郁症具有良好的疗效[25]。目前该模型尚存在造模方法各异、造模工具不统一的问题[26]，这也是慢性应激模型存在的共性问题。CRS模型造模时通过将模型动物控制在固定空间使其无法挣脱模拟发达地区人们生活节奏快、活动空间小的社会环境，以此模拟生活空间狭小对人类心理的影响，从病因角度模拟抑郁症的发病。

1.4.2慢性不可预见性刺激(chronic unpredictable stress，CUS)模型 CUS模型能够较好地模拟社会环境中多变的外源性刺激，诱导抑郁症的发生[27]。伏箫燕等[28]采用CUS结合孤养连续刺激建立大鼠抑郁症模型，探究大鼠抑郁行为与炎症因子表达关系的研究显示，抑郁行为的发生可能与脑内炎症因子表达增加并诱导吲哚胺2,3-双加氧酶过表达相关。研究发现，CUS所引起的动物行为学改变可很好地模拟人类应激状态下所产生的抑郁、失眠、焦虑等病症以及下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)轴紊乱[29]。CUS模型是国内外探究抑郁症发病机制常用的动物模型之一，但存在实际操作难度大、应激因子强度大、需特殊仪器设备的缺点。

1.4.3慢性温和应激(chronic mild stress，CMS)模型 CMS模型因具有高度有效性及预测效度而广泛使用，该模型的慢性病程可用来筛选抗抑郁药物和抗焦虑药物。有研究表明，雄性小鼠对慢性温和刺激较雌性小鼠更敏感，可能与睾酮水平的差异相关[30]。陈永新等[31]的研究显示，解郁安神方中的醇提物能够改善CMS抑郁大鼠模型的学习记忆功能。CMS模型对慢性抗焦虑抑郁药物敏感，但再现性较弱，且造模结果不稳定，这可能与不同品系动物对刺激的敏感度不同有关。

1.4.4慢性不可预知温和应激(chronic unpredictable mild stress，CUMS)模型 CUMS模型由Willner等[32]提出，在CUS模型的基础上发展而来。通过将啮齿类动物长期置于温和的不可预知的应激环境中，引起其快感缺失症状。通过筛查CUMS模型与母仔隔离应激抑郁模型小鼠海马的全基因组表达谱发现，c-Jun氨基端激酶1可能是抑郁症发病的关键信号分子[33]。CUMS模型具有与人类抑郁症相似的行为表现，通过作用于HPA引发激素分泌异常，使脑内活性物质改变，进而诱发动物行为学的变化[34-35]。CUMS模型广泛用于抗抑郁药物筛选以及抑郁症相关机制研究。造模刺激因素主要包括外界环境改变和生理刺激两类，但该模型存在造模耗时较长、难重复，且投入大、造模强度难以掌握、结果不稳定等缺点。

2 手术造模

2.1嗅球切除(olfactory bulbectomy，OBX)模型 OBX模型是通过破坏或切除嗅球阻断嗅球与皮质、海马和杏仁核等脑区神经联系的一种经典造模方法。畅洪昇等[36]利用OBX模型研究枳术宽中胶囊对HPA功能及海马神经递质的影响，发现枳术宽中胶囊能够抵抗OBX导致的海马5-HT减少，改善HPA紊乱。OBX模型与抑郁症相似度高，表现为学习记忆能力减退、易激怒、应激反应能力增强以及单胺类神经系统功能失调[37]。此模型适用于次筛抗抑郁药物及探究药物作用机制。OBX模型的缺点为手术一致性难以控制且术后恢复时间较长，与临床抑郁症发病原因差距较大[38]。本模型尚需建立统一的手术标准作为造模参照。

2.2脑卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD)模型 PSD模型既有脑卒中特点又有抑郁症特点，近1/3脑卒中后患者表现出抑郁相关症状。目前构建PSD模型方法主要有大脑中动脉线拴法、去皮质血管法、单侧颈总动脉结扎法和双侧颈总动脉结扎法等[39-40]。目前倾向于将脑卒中模型与孤养或CUMS模型相结合构建PSD模型。唐启盛等[41]采取去除大鼠脑左侧皮质血管建立缺血模型，并与CUMS以及孤养法相结合的方式制备PSD模型，该造模方法的优点是动物偏瘫程度轻、手术难度小、死亡率低，且模型患病后状态与人类相似，但可造成脑脊液外流、脑组织受损。PSD的发病机制十分复杂，目前主要存在生物医学学说与社会心理学说，其中神经递质学说占重要地位[42]。随着脑血管事件发病率的逐年增高，脑血管事件相关并发症的治疗显得尤为重要，脑血管病变恢复较慢，易出现语言和行动不便所致的交流和生活障碍，导致抑郁相关症状甚至自杀，给患者和家庭带来沉重的负担，因此建立有效的PSD模型十分必要。

3 药物造模

3.1利血平诱导抑郁模型 利血平是最早的经典抑郁诱导药物，通过耗竭中枢单胺类递质而引起抑郁状态[43-44]。实验室多采用利血平(4 mg/kg)建立急性抑郁模型[45]。崔广智和金树梅[46]探究芍药苷对利血平所致抑郁的影响发现，芍药苷可对抗利血平化效应，使脑内去甲肾上腺素、5-HT水平升高，拮抗单胺类神经递质的耗竭，从而兴奋中枢神经系统。利血平诱导抑郁模型的造模时间短、操作简单、应用范围较广，但药物作用针对性较差，易产生假阳性反应，如多巴胺、苯丙胺具有拮抗利血平的作用。

3.2糖皮质激素重复注射诱导抑郁模型 糖皮质激素重复注射诱导抑郁模型是通过持续注射糖皮质激素持续激活实验动物HPA，使肾上腺分泌大量糖皮质激素，可用于探究抑郁症发生机制，具有操作简单、造模周期短、可控性好的优点。过量的糖皮质激素使海马神经元细胞发生退行性改变，引起与临床抑郁患者一致的情感、认知、学习记忆障碍[47]。同时，糖皮质激素的持续分泌造成糖皮质激素受体长期处于激活状态，引起功能紊乱[48]。

3.3其他药物模型

3.3.1高剂量阿扑吗啡模型 皮下高剂量阿扑吗啡注射可破坏中枢去甲肾上腺素系统的平衡，导致焦虑或抑郁样行为产生[49-51]。高剂量阿扑吗啡模型适用于可兴奋去甲肾上腺素受体或抑制去甲肾上腺素再摄取的抗抑郁药物的筛选，常与其他模型结合用于抗抑郁药物的筛选和评价，但不适用于抑郁症发病机制的研究。

3.3.25-羟色氨酸诱导的甩头行为 5-羟色氨酸在机体内经脱羧转变为5-HT而发挥作用，5-羟色氨酸注射后，可出现因5-HT致神经元异常放电而产生的甩头行为[52]。单胺类氧化酶可抑制5-HT代谢，若再次给予上述抗抑郁药，可使5-HT蓄积，增强其特征性症状——甩头行为[53]。张森品等[54]探究桑叶提取物的抗抑郁作用及其机制发现，桑叶提取物可显著增加小鼠甩头次数，具有潜在抗抑郁作用，其抗抑郁机制可能与5-HT功能增强有关。此模型可以用来筛选作用于中枢5-HT或去甲肾上腺素的抗抑郁药。

3.3.3育亨宾毒性增强模型 育亨宾可抑制肾上腺素受体，当育亨宾与抑制去甲肾上腺素重摄取的药物联合应用时致死作用显著增强[54-55]。故可用于观察抗抑郁药物对去甲肾上腺素能神经传递的作用以及抗抑郁药物的作用机制。育亨宾毒性增强模型操作简便、快捷，可结合其他模型应用，但其药物作用时程与临床不一致。

3.3.4内毒素诱导模型 内毒素为一种免疫激活剂。经单次或多次外周或中枢注射可引起动物强迫游泳时间增加等抑郁样行为[56]，其机制可能与激活色氨酸代谢酶(吲哚胺2,3-双加氧酶)并诱导炎症因子有关[57]。卢永颖等[58]采用内毒素与CUMS联合制备小鼠抑郁模型，探究人参皂苷Rb1的抗抑郁机制，得出CUMS+内毒素能成功诱导小鼠抑郁模型，且人参皂苷Rb1能显著改善模型小鼠的抑郁状态。因此，内毒素诱导是快速制备抑郁症动物模型的方法之一，方法简单便捷，重复性好。

4 遗传模型

遗传模型是通过现代生物技术将某种特定基因转入动物基因中，从而产生特定的生物性状，其脑内发生机制与抑郁症患者相似。FSL(Flinders sensitive rat line)大鼠[59]对胆碱能受体敏感，其抑郁症状具有遗传效应，表现为快速动眼睡眠增强、强迫游泳实验静止时间延长、食欲减退、活动能力下降等，可用于模拟人类抑郁样症状，也可以用于探究胆碱能神经递质对抑郁症的影响。WKY(Wistar-Kyoto)大鼠先天对应激刺激敏感，表现为精神活动异常、反应能力减退、自主活动减少及快感缺失[60]，这与人类在黑暗条件下活动度减少、对光线敏感度下降相似，可用于抑郁症基因方面的研究。FH(Fawn-Hooded)大鼠大脑皮质5-HT含量较高，与情感障碍有关的海马周围脑神经肽含量较低。FH大鼠具有嗜酒的特点[61]，故可根据此特点研究与嗜酒相关抑郁症。此外，还有SwLo(Swim Low-active Model)大鼠模型、TMD(Tryon Maze Dull)大鼠模型以及糖皮质激素受体基因突变的转基因小鼠模型等遗传型模型。

5 结 语

抑郁症动物模型在新型抗抑郁药物开发与抑郁症发病机制研究中都是不可或缺的。通过对抑郁动物模型的分类及综述，明确各模型适用范围。应激模型中的行为绝望模型与习得性无助模型常用于抗抑郁药的筛选；社会应激模型与慢性应激模型能较好地模拟抑郁症状，可用于探究抑郁症病因及抗抑郁药物作用机制；药物诱导模型与遗传模型在应用过程中具有一定的局限性。在具体实验操作中，单一模型易产生假阳性结论，建议根据不同研究方向与研究角度使用两种及以上模型来提高实验结果的可靠性。随着抑郁症研究的不断深入，抑郁模型的建立与评价指标将逐渐得到完善。