HR+/HER2-乳腺癌内分泌治疗的研究进展

地里呼玛尔·吐鲁洪，李欣芳综述，王少华审校

0 引 言

乳腺癌目前已成为全球第一大威胁女性健康的癌症类型。2020年最新的癌症统计结果显示，女性中新发乳腺癌276 480例，占女性癌症的30%，死亡率为22%[1]。同时，乳腺癌的治疗手段也伴随着专业领域知识的不断革新而快速向个体化、综合性、全方位方向演进。其中，HR+/HER2-型的乳腺癌患者占总群体的绝大多数，并且这部分患者普遍表现为对内分泌治疗的高反应性，因此内分泌治疗的个体化势在必行。本文就乳腺癌内分泌治疗的发展作一综述。

1 乳腺癌内分泌治疗的发展历程

乳腺癌内分泌治疗的历史渊源可追溯到19世纪末期苏格兰医师Beatson率先实施的经双侧卵巢全切治疗绝经前晚期乳腺癌患者的案例报道，该术式获得了30%的临床缓解率[2]。1963年他莫昔芬以避孕药的身份问世，到20世纪70年代初期开始作为抗肿瘤药物进行临床试验研究，随后便成为了内分泌治疗的标准药物。20世纪90年代，随着生产技术的革新与进步，第三代芳香化酶抑制剂逐渐走进人们视野，为HR+乳腺癌患者提供了良好的治疗途径。21世纪初，氟维司群首先在内分泌治疗后进展的晚期乳腺癌患者中取得了良好的效益，随后成为了进展后乳腺癌患者的首选治疗药物。诚然内分泌治疗措施取得了喜人的阶段性成果，但也有某些患者出现了内分泌治疗原发或继发性药物抵抗的现象。为延长内分泌治疗反应时间，减缓疾病的进展，靶向治疗时代逐步开启。PI3K-AKT-mTOR抑制剂，CDK4/6抑制剂，HDAC抑制剂等使得内分泌单药时代走向了靶向联合时代。

2 经典内分泌治疗

2.1 卵巢功能抑制(ovarian function suppression, OFS)随着对内分泌激素来源及作用方面认识的不断深入，肾上腺素及雌激素的临床应用逐步得到肯定，临床试验证明肾上腺切除可使部分晚期乳腺癌患者获益。随后Charles等[3]报道，经双侧肾上腺切除术后的晚期乳腺癌患者的临床缓解率为32%(23%～46%)。之后人们逐渐认识到下丘脑-垂体轴的作用方式及对人体内分泌系统的调控作用，并开创了第三种试验性内分泌治疗方法——脑垂体切除。1955年Luft通过实验验证该治疗方法可取得和双侧子宫附件摘除或双侧肾上腺切除相近的成效。随后，双侧卵巢切除术作为经典的降低雌激素水平的方法，慢慢被绝经前乳腺癌患者所接受。而肾上腺、脑垂体切除术因副作用大，逐渐为时代所丢弃。

总而言之，上述术式旨在设法将绝经前乳腺癌患者的激素水平维持在绝经后的水平，从而降低乳腺癌的复发和转移风险。至此，OFS作为即安全又高效的手段，成为了绝经前乳腺癌患者内分泌治疗选择之一。OFS包括手术、放疗、药物等三个方面。前两者因种种原因在临床实践中逐渐被摒弃，药物疗法因其温和型及有效性慢慢成为主流。众所周知，下丘脑—垂体—卵巢轴(HPO轴)通过精密的调控机制，控制人体的生长发育及生殖功能。所谓的卵巢去势药物，即促黄体激素释放激素(LH-RH)类似物可以和垂体细胞膜上的GnRH受体结合，同时负性调控下丘脑的功能，继而引起雌激素水平下降，以此达到卵巢去势的目的。此类药物的典型代表为戈舍瑞林，于20世纪末应用于绝经前晚期乳腺癌患者的治疗。1998年有研究证实了在保证安全性、依从性、耐受性的前提下，戈舍瑞林可获得与手术切除卵巢效果相当的客观有效率[4]。随着对ER表达水平与内分泌治疗疗效关系的深入认识，以及对患者复发风险评估的细化，多项针对绝经前HR+/HER2-乳腺癌患者OFS联合内分泌治疗的研究逐渐明确了该治疗方案在不同人群中的获益，进一步推进了乳腺癌的精准治疗。

2.2 选择性雌激素受体调节剂——ER阻滞剂他莫昔芬(Tamoxifen, TAM)、托瑞米芬(Toremifene)、氯米芬(Clomiphene)及雷洛昔芬(Raloxifene)这一类药物与雌激素结构类似，可竞争性地与雌激素受体结合，从而有效抑制雌激素诱导的癌细胞DNA合成及肿瘤细胞增殖。

TAM于1963年作为避孕药问世，到20世纪70年代初开始作为抗肿瘤药物进行试验研究。1983年有研究首次报道TAM可改善术后乳腺癌患者预后，降低复发转移率及死亡风险[5]。1986年TAM获批作为HR+乳腺癌辅助内分泌治疗的基本药物之一。21世纪初，Albain等[6]研究显示对于ER+、淋巴结阳性晚期乳腺癌患者，辅助化疗结束后，序贯应用TAM可使复发率与死亡率降低，临床获益明显优于TAM单药组。随后于2007年出版的NCCN指南也提到了这一观点。2013年，有英国学者报道，适当延长TAM治疗疗程也可降低患者的复发率及死亡率，如连续用药10年而非5年[7]。2014年版指南中也更新了延长他莫西芬治疗有助于改善患者预后的内容。与之类似，托瑞米芬在绝经前乳腺癌患者中的应用也取得了卓越疗效，并有相关临床试验证明托瑞米芬较TAM有更低的致子宫内膜增厚的可能性。需要指出的是，针对其他ER阻滞剂类药物进行的临床试验尚相对不足，故其有效性有待验证。

2.3 芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitors，AI)AIs通过灭活芳香化酶抑制雌激素合成。从化学结构及作用特点上可将AIs分为非甾体类和甾体类，前者包括第一代氨鲁米特，第二代法曲唑、兰特隆和第三代来曲唑、阿那曲唑；甾体类包括第一代睾内酯、第二代福美斯坦和第三代依西美坦，后者于1997年应用于临床。阿那曲唑、来曲唑和依西美坦等AIs对雌激素的相对抑制强度依次为90%、95%、75%，并且对肾上腺皮质激素代谢的影响微乎其微，同时在体内有较长的半衰期。在AIs同类比较的研究中不难发现甾体类与非甾体类对于患者生存状况的影响并无明显差异。Smith等[8]和Goss等[9]研究均证实了这一结论。2018年，De Placido等[10]研究报道了绝经后早期乳腺癌患者中两种辅助内分泌治疗模式和阿那曲唑、来曲唑、依西美坦3种AI类药物的疗效差异。该临床研究共包括6个治疗组，前三组为阿那曲唑、来曲唑和依西美坦分别治疗5年策略，后三组为TAM使用2年后分别序贯三种AIs治疗3年。在中位随访60个月后，5年无病生存率(disease free survival, DFS)在各组之间并无统计学差异，进一步验证了该结论。

进一步深究发现，绝经前、后乳腺癌的治疗理念亦有所不同。Howell等[11]研究随访10年结果显示，5年AI疗效较5年TAM治疗可明显改善患者的无病生存，降低复发风险，因此确立了AI作为绝经后早期乳腺癌患者的标准治疗方案。随后Thurlimann等[12]同样得出该观点。因而中国临床肿瘤学会(Chinese society of clinical oncology, CSCO)指南上建议绝经后患者在行初始辅助内分泌治疗时优先选择AI 5年治疗方案。而对于那些初始治疗时为绝经前，治疗过程中确认为绝经后状态的患者，在治疗期间换用AI治疗2～5年是可行的[13]。总之，对于绝经后早期HR+乳腺癌患者，AIs类药物是第一选择，并且适当延长内分泌治疗于高风险患者而言可提高临床获益。相比较而言，对于绝经前HR+乳腺癌患者，卵巢去势加内分泌治疗是比较重要的治疗手段。Francis等[14]研究分析了TAM单药、TAM+OFS以及依西美坦+OFS三个治疗组的疗效差异。8年中位随访结果显示，三个治疗组DFS率分别为78.9%、83.2%和85.9%，OFS联合方案显著使患者8年临床获益提高了2.8%(88.4%vs91.2%)。另外，Francis等[15]研究得出，OFS+依西美坦相比OFS+TAM明显改善患者DFS (HR=0.72,P=0.0002)。因此对于年龄<35岁，腋窝淋巴结转移数目≥4枚，组织学3级的患者，OFS联合AI是可优先考虑的治疗手段。

2.4 选择性雌激素受体调节剂——ER调节剂作为一类新的雌激素受体下调剂类抗乳腺癌治疗药物，氟维司群于2002年经美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准率先在美国上市，适用于抗雌激素疗法治疗后无效、病情进展或绝经后HR+转移性晚期乳腺癌的解救治疗。是TAM治疗失败后唯一被证明有效的雌激素受体拮抗剂。DNA活化因子1(DNA activated factor 1, DNA-AF1)的结合参与肿瘤细胞的通路活化。而TAM虽能拮抗雌激素对AF2的作用，但无法抑制AF1和雌激素受体二聚体的形成，因此在二聚体形成后通过共AF1作用，导致了下游通路的激活。故TAM有抑制作用和部分激动作用。而氟维司群直接作用于ER，可同时阻断AF1和AF2，在抑制二聚体形成的同时阻断和降解ER，从而阻断了雌激素信号通路的转导。因此氟维司群对雌激素受体无部分激动作用，是一类具有高度专一性的雌激素受体下调剂。2017 年，Robertson等[16]公布其Ⅲ期临床试验结果，相比于AIs，氟维司群延长HR+晚期乳腺癌患者无远处转移生存期 (progression-free survival，PFS)的效果更显著。因此，FDA得以批准氟维司群作为初治HR+晚期乳腺癌的一线治疗之选。2016年，众多晚期乳腺癌患者开始得益于氟维司群与各类靶向药物的联合使用。

3 内分泌联合靶向治疗

3.1 PI3K-AKT-mTOR抑制剂PI3K-AKT-mTOR信号通路在细胞的生长、分化、凋亡等方面都发挥着重要作用，其中参与信号转导的多个分子可作为控制癌症、免疫及血栓形成等过程的关键药物靶点。同时，该通路的异常激活可导致诸如乳腺癌、肝癌、鼻咽癌及食管癌等多种癌症类型的发生。针对PI3K-AKT-mTOR信号通路中明星分子所研发的靶向调控药物目前正处于各自相应的实验室或临床研究阶段，用以论证其对人体恶性肿瘤的有效性及安全性。PI3K信号通路的激活由细胞表面特异性受体介导，经EGF、shh、IGF-1、胰岛素和CaM等分子活化的PI3K紧接着磷酸化激活下游Akt分子，活化的Akt分子沿通路将信号进一步下传至mTORC1、CREB以及BCL-2等来调节细胞的生长、分化、增殖及迁延等生理学过程。据多篇文献报道，该通路是HR+乳腺癌中最常见的突变通路，此通路的过度活化与内分泌耐药的发生密不可分。多项针对该通路的实验性靶向药物治疗使患者的预后情况获得了显著改善，为AI治疗后无反应或出现疾病进展的ER+晚期乳腺癌提供了更多治疗选择，抑制PI3K信号通路的异常激活是乳腺癌抗雌激素治疗的重要机制。阿培利司(Alpelisib)是一款α特异性PI3K抑制类口服小分子制剂，Rugo等[22]对比该药物联合氟维司群及氟维司群单药组发现联合疗法可显著延长患者PFS (11 mvs5.7 m)。此外，抑制PI3K下游AKT分子也是治疗的一个重要靶点。Jones等[23]对比氟维司群联合Capivasertib(AZD5363，一种高选择性口服小分子AKT抑制剂)与氟维司群单药(+安慰剂)的药效差异发现，联合组较安慰剂组(PFS:10.3 mvs4.8 m， OS: 26 mvs20 m)显著改善了患者预后。另外，mTOR(雷帕霉素靶蛋白)的异常调控也与肿瘤的发生发展存在密切联系。20世纪末，Bachelot等[24]将有AIs用药史的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者分为单药他莫昔芬组和他莫昔芬+依维莫司组。结果显示后者无进展生存期(8.6 mvs4.5 m)明显延长，临床获益率(61.1%vs42.1%)也显著提高。Baselga等[25]结果显示，在既往接受过来曲唑或阿那曲唑治疗并于1年内复发的患者，与依西美坦单药组相比，依维莫司+依西美坦组的mPFS明显延长(11.0 mvs4.1 m)；客观缓解率(12.6%vs1.7%)和临床获益率(51.3%vs26.4%)也显著提高。因此对于甾体类芳香化酶抑制剂治疗后复发的乳腺癌患者依维莫司+依西美坦联合疗法可作为该类群体后续治疗的优选参考方案。

3.2 CDK4/6抑制剂细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase，CDK)也是一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，与细胞周期蛋白(Cyclin)协同作用，实现对细胞周期不同时相的推进和转化，发挥细胞周期引擎作用[28]。近年来，CDK4/6抑制剂在晚期HR+乳腺癌患者中的治疗效果日益凸显。自2015年开始，Palbociclib(帕博西林)，Ribociclib(瑞博西尼)和Abemaciclib(玻玛西尼)等CDK4/6抑制剂相继问世，使得该药物在晚期HR+乳腺癌患者中的治疗效果日益凸显。

Finn等[29]在对比帕博西林联合来曲唑与来曲唑单药药效时发现：在ER+/HER-绝经后晚期乳腺癌患者初始治疗中，联合组显著延长了患者生存期(PFS: 24.8 mvs14.5 m, HR=0.58,P<0.000 001)。2019年Tripathy等[30]结果显示，瑞博西尼+TAM或非甾体AI可显著改善绝经前晚期乳腺癌患者的总生存率(overall survival，OS)(HR=0.71,P=0.00973)。瑞博西尼+氟维司群能显著延长总人群和亚组患者OS，死亡风险降低了28%。Slamon等[31]研究证实氟维司群联合瑞博西尼组PFS显著优于对照组(中位PFS:20.5 mvs12.8 m，HR=0.593，95% CI: 0.480～0.732;P= 4.10×10-7)。此外，Slamon等[31]研究首次证实了CDK4/6抑制剂联合氟维司群于新发进展期乳腺癌及新辅助/辅助内分泌治疗>12个月复发的患者中的疗效及安全性。针对另一个CDK4/6抑制剂玻玛西尼所做的Goetz等[32]试验中，研究者们得出结论：相比于AI类+安慰剂组，AI类+玻玛西尼组PFS显著延长(28.18 mvs14.76 m，HR=0.540,P<0.001)，客观缓解率(objective response rate, ORR)显著提高(61.0%vs45.5%,P=0.003)。Sledge等[33]指出玻玛西尼+氟维司群治疗组较氟维司群单药组可以延长OS(46.7 mvs37.3 m)。这一实验同样说明了氟维司群+CDK4/6抑制剂联合疗法在晚期乳腺癌中的成效。2019年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上，主要针对中国患者的MONARCH plus研究分析结果揭晓，该结果首次证实了非甾体AI或氟维司群联合玻玛西尼在中国患者中的效用。

总结上述实验结果可得出结论：CDK4/6抑制剂的靶向作用联合内分泌治疗有效率不亚于化疗，且由于内分泌治疗相对温和，在保证患者耐受性及用药依从性的前提下可以有效延长患者的临床获益时间，相比大剂量化疗药引起的各类不良反应及反复住院为病人带来的心理与经济压力，其优越性不言而喻。

3.3 HDAC抑制剂组蛋白的乙酰化水平调控作为表观遗传调控的经典方式，是近年来新兴的抗肿瘤研究的热门领域。组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase, HDAC)通过去除组蛋白赖氨酸(Lys)残基上的乙酰基来改变靶蛋白的荷电荷量及空间结构，进而改变目标基因的空间构象，以此调控基因的转录表达。HDAC抑制剂可促进抑癌基因和促凋亡基因的蛋白表达，抑制肿瘤细胞生长，还能广泛调节多种与肿瘤耐药和转移相关，以及与肿瘤微环境中免疫相关的信号通路活性。恩替司他(Entinostat)是一种选择性HDAC抑制剂，可上调ERα和芳香化酶基因的表达，恢复细胞对非甾体类AI的敏感性。Yardley等[36]研究结果显示，依西美坦+恩替司他组患者较依西美坦+安慰剂组患者中位PFS延长(4.3 mvs2.3 m, HR=0.73,P=0.036),中位OS也有一定程度提高(28.1 mvs19.8 m，HR=0.59,P=0.036)。中国自主研发的西达本胺(Chidamide)已完成Ⅲ期临床试验，Jiang等[37]对比了365例至少接受过1次内分泌治疗复发或进展的绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中西达本胺+依西美坦与安慰剂+依西美坦的疗效。中位随访13.9个月后，结果显示中位PFS在联合西达本胺组明显改善(7.4个月vs3.8个月，HR=0.75,P=0.033)。在上述研究成果的基础上，2019年末NMPA批准西达本胺+AIs用于HR+/HER2-经内分泌治疗后复发或出现疾病进展的局部晚期或转移性乳腺癌的治疗。

4 结 语

乳腺癌内分泌治疗从无到有，开创了该领域非手术治疗的新一轮革命，为患者在与癌症作斗争的一路上保驾护航，成为乳腺癌辅助及新辅助治疗中不可或缺的一部分。尤其对于HR+/HER2-型这一乳腺癌群体而言，内分泌治疗是其抗争病痛、重获健康的一大利器。伴随而来的难题是，内分泌治疗耐药的现状却无时无刻不在困扰着临床工作者。为摆脱耐药的命运，越来越多的靶向药物或在处于基础探索阶段，或在历经临床实验的重重考验，在积极探索耐药机制的同时，努力挖掘逆转耐药的可能性，寻求发现全新治疗靶点的契机。现如今，CDK4/6抑制剂，PI3K/AKT/mTOR抑制剂和HDAC抑制剂的应用越来越成熟，不仅为乳腺癌患者带来了新的希望，同时也为内分泌时代跨向靶向时代创造了无限可能。