转变科学观念，促进 “减抗”行稳致远

张鑫義 王孝武 王贵波 罗超应,* 郑继方,

（1四川省羌山农牧科技股份有限公司，四川绵阳 621000；2中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所/甘肃省中兽药工程技术研究中心，甘肃兰州 730050）

从2015年9月1日至2017年6月22日，原农业部连续3次出台抗生素“限/禁用”政策与计划，从4种沙星类药物的取缔到硫酸粘杆菌素的禁用，再到《全国遏制动物源细菌耐药行动计划》，彰显了政府解决畜牧业抗生素滥用问题的巨大决心[1]。2019年7月9日农业农村部又发布第194号公告，规定自2020年1月1日起，退出除中药外的所有促生长类药物作为饲料添加剂。与此相协调，近年来多省市推进养殖业向“减抗”转型的方向发展[2]。然而，无论是“减抗行动”还是中药促生长饲料添加剂的发展，却都并非很理想。究其原因是：其一，近年来我国兽用抗菌药的总体使用量与每吨动物产品兽用抗菌药使用量虽然整体呈下降趋势，但2019年却出现了反弹，2019年比2017年减少26.36%，但比2018年却增加了3.79%[3]。其二，与此相应的是，畜禽产品频频被通报抗生素残留超标[4,5]。其三，欧盟“减抗”一直以来都是全球的一面旗帜；而据报道，丹麦预防性饲料添加抗生素用量虽然从1996年的106吨/年降至2001年的0吨，但治疗性抗生素使用量却从每年的48吨上升到94吨，2004年达到112吨，2007年超过120吨，近几年才没有明显增长[6]。有人给欧盟“减抗”总结出了12大教训，认为用饲料或水中的其他物质一对一地替代抗生素，实际上是不可能实现的[7]。其四，2012年6月1日原农业部公告第1773号在《饲料原料目录》中列入115种天然植物动物保健原料名单，2018年4月27日农业农村部公告第22号又将绿茶与迷迭香列入其中，使其品种达到117种，似乎是给兽用中药的发展与使用增加了新途径与新领域，但总体效果却并不很理想。2009年我国兽用中药年产值约为46.28亿元，占全国兽药总产值的23.62%；而2015—2019年兽用中药市场规模（销售额）依次为42.26亿元、43.76亿元、41.44亿元、36.84亿元与31.33亿元，依次分别占全国兽药总规模的10.22%（42.26/413.57）、 9.42% （43.76/464.5）、 8.76%（41.44/473.07）、 8.03% （36.84/568.97）、 7.11%（31.33/440.95）[8,9]，总体来说却是处于下降的趋势。笔者认为，这与当前传统科学简单化理念所造成的认识误区有直接关系，如果没有认识观念的改变，就无法从根本上改变这一困局。故此不揣浅陋做一探讨，以抛砖引玉。

1 抗生素滥用的简单化认识误区及其不可替代性

抗生素从作用上可分为促生长抗生素（AGP）、治疗用抗生素和离子载体类抗球虫药3类，目前最受关注的就是促生长抗生素。从抗生素促生长机制来看，无论是当前的抗生素禁限还是替代，似乎都因为陷入了简单化的认识误区而很难实现其目标。⑴过去大量的饲用抗生素影响动物肠道微生物的研究，一般只在试验期间取样1次，普遍存在后期取样次数偏少的现象。而采用在动物不同生长阶段多次屠宰连续采样的方法，对金霉素影响肠道微生物的研究结果表明，金霉素对大肠杆菌、乳酸杆菌和双歧杆菌可以产生明显的抑制作用，但抑制作用并不是永久性的，且对不同细菌的抑制作用效果不同。对双歧杆菌和乳酸杆菌的抑制作用较弱，且持续时间较短；对大肠杆菌的抑制作用较强，持续时间也较长。金霉素只对0～4周龄肉仔鸡肠道中大肠杆菌产生明显的抑制作用，且对肉仔鸡生长前期的促生长作用比后期明显。⑵饲用抗生素对各种肠道菌的影响并不都是抑制作用，还有促进与无影响。如饲用抗生素使大肠杆菌上升、下降和无效的变化次数比率分别为78%、17%和5%；使乳酸杆菌的变化比率分别为29%、53%和18%；使需氧菌总数的变化比率分别为45%、45%和10%；使厌氧菌总数的变化比率分别为18%、73%和9%。⑶相同剂量抗生素在不同的饲养环境中，促生长的作用效果不同，可能是因外界条件差异而引起动物机体内部环境发生变化，从而影响了抗生素的促生长效果。⑷在无菌条件下，5周龄仔猪肠壁组织中几乎没有发现淋巴组织，而单独用大肠杆菌攻毒10 d后，仔猪的内肠壁组织结构就与常规猪的相同，说明动物肠道中的微生物与宿主之间有一个相互适应与促进的过程[10]。⑸抗生素促生长应用与治疗应用的最大区别就在于前者的低剂量和持续使用，而有研究表明，亚致死浓度抗菌药物会促进细菌入侵上皮细胞，增强对抗菌药物的耐受性，使抗菌药物与细菌之间形成“躲猫猫”；低水平抗菌药物暴露可诱导宿主细胞内化的细菌在胞内存活和滞留，致使内化的细菌与细胞形成“特洛伊木马”[11]。即由于巨大的简单化认识误区，不仅使传统的抗生素促生长应用存在着严重的滥用与误用，成为细菌耐药性产生的最大成因；而且由于有效性的不确定，一方面使人们误以为是由于剂量或时间不够，诱导或迫使人们使用更大剂量或更长时间的药物，造成了抗生素耐药与滥用的恶性循环；另一方面，也使各种禁限抗生素措施很难持久执行。因为一旦停止使用，不仅没有了早期抗生素应用经验所表明的对畜禽生长改善的5%～6%成绩[12]，而且还会使畜禽疾病发生增多，治疗性抗生素用量增加[6]。因此，认为不能因为有滥用就否定一切应用，因为其中的效益不仅不容忽视，而且从临床实际情况来看，养殖业发展仍离不开抗菌药物[13]。

由于传统科学简单化认识误区所造成的抗生素滥用、病原耐药与药物残留等问题，已经形成了一个恶性循环，使其替代也是难以长久奏效。其一，具有抗生素作用的替代物的本质还是抗生素，抗生素所具有的特点也不能完全免除。如青蒿素来源于中药黄花蒿，因为替代已普遍产生耐药性的传统抗疟药奎宁等，拯救了千百万人性命而获得2015年诺贝尔生理学或医学奖。然而，屠呦呦研究员在获知自己获得诺贝尔奖后，在接受记者采访时却担忧道：用药不规范会导致对青蒿素的耐药，这个问题现在很难控制，希望大家重视[14]。其二，不具有抗生素作用的替代物不仅不能完全替代抗生素，而且也因作用不同而不应该去替代，而应该相互结合与补充，取长补短。如我国自20世纪50年代开始，就进行了大规模持续的抗菌抗病毒中药的筛选工作，虽然已知有200多味中药或其复方制剂具有抗菌抗病毒的作用；但其抗病原最小有效浓度（MIC）普遍太高，约为0.195～25.0 mg/mL，在临床上几乎无法达到而无法真正替代抗生素[15]。也许正是由于此，中医温病向来称湿温缠绵难愈，因湿邪重着粘腻；但诸如肠伤寒、钩体病、波状热等湿温类温病，用特效抗生素治疗多能迅速遏制病情，而传统中医疗法的疗效则甚为逊色[16]。相反，我国危重病急救医学家王今达等将中医学“四证四法”（活血化瘀法治疗血瘀证、清热解毒法治疗毒热证、扶正固本法治疗急性虚证、通里攻下法治疗腑气不通证）与西药抗感染相结合治疗感染性多器官功能障碍综合征，显著地提高了临床疗效，降低了病死率，1982年被美国Science赞誉为“开拓中国危重病急救医学新兴学科的奠基人”[17,18]。因此笔者很是赞同沈建忠院士的观点：养殖业发展仍离不开抗菌药物，直接替代抗菌作用是不可理解的[13,19]；并曾论述道，抗生素的根本出路在合理应用，而其前提是转变科学观念[20]。

2 转变科学观念，正确认识与合理应用抗生素

从以上的分析来看，无论是治疗性还是促生长性抗生素的应用，其效果都不仅仅只取决于抗生素与病原微生物的相互作用，还与机体、环境与时间等因素密切相关。因此，无论抗生素作用多么强大，最后杀灭和彻底清除微生物的还是机体健全的免疫功能；机体免疫功能状态良好，抗生素选择适当，可迅速、彻底地杀灭病原微生物；而机体免疫功能低下，抗生素无论如何有用，也难以彻底杀灭并清除病原微生物等，临床兽医方面提出使用抗生素治疗感染性疾病时，必须注意综合治疗，处理好抗生素、病原体与机体三者的相互关系，以使抗生素更好地发挥作用[21,22]。根据前述饲用抗生素的复杂影响效果，佟建明等[10]提出了“饲用抗生素、免疫系统和微生物三元平衡关系”的假说，认为三者通过一定时间的相互影响，会逐渐建立一个三元平衡，且这个三元平衡影响着抗生素是否具有促生长作用。然而，临床实际中影响抗生素作用的因素绝不止这3种，还有脓肿形成、抑制抗生素的物质产生，或者在实验室条件下没有表现出来，但在动物活体中产生的毒素等；尤其是在临床实际中，这些因素都是处于不断的运动变化之中，使传统科学“单因素线性分析与处理”很难对这些关系进行全面与准确的认识、把握与处理。这就像纵观现代医药学发展史，从美国学者Engel的“生物—心理—社会医学模式”到现代医药学的“下丘脑—垂体—肾上腺皮质轴”与“神经、体液、免疫网络学说”乃至“系统生物学”等，虽然都是备受推崇，从理论上讲似乎都很完善，但在临床实践中却都难以深入而落到实处[23-25]。

与经典科学不同，复杂性科学不仅强调要重视某一种物质或因素本身的作用，也不忽视复杂系统中物质或因素作用时的“初始条件”。即由于“初始条件”不同，复杂系统中某一种物质或因素的作用会有很大的不同，而表现出明显的“非线性作用特点”，从而对认识、把握和处理该类问题提供一个新角度。如不仅抗生素的临床疗效要受机体免疫状态、内毒素形成与脓肿等因素的影响，而且还会受到药物的过敏与耐受反应、生物钟现象及中药与针灸的双向调节作用等因素的影响，其实质上就是由于机体条件等因素不同而表现出的“非线性作用特点”，在实际中不仅非常多见，而且不容忽视。经典科学为了获得一致结果，不惜对实验条件进行愈来愈严格的人工控制，对临床数据进行随机大样本统计分析处理。结果发现，一方面，愈来愈多的实验研究结果在临床实际中无法重复或实现。如新型冠状病毒肺炎（COVID-19）疫情初期，被媒体热炒的瑞德西韦（Remdesivir）[26]与氯喹（Chloroquine）等抗病毒药物的体外实验室抗新型冠状病毒（SARS-CoV-2）效果非常好，EC90（90% maximal effective concentration，90%有效抑制病毒浓度）分别为1.76 μm（μmol/L）与6.90 μm（μmol/L），比中药“连花清瘟”的效果要好很多，“莲花清瘟”的IC50（50% inhibition concentration，半数有效抑制浓度）为411.2 μg/mL[27,28]。然而，临床试验结果却表明，“连花清瘟”等中医药辨证施治对新冠肺炎（COVID-19）的有效率达90%以上，而瑞德西韦和氯喹的疗效却很小或根本没有[29,30]。5 000例严重或危及生命的COVID-19患者采用恢复期血浆（抗体）治疗，结果与严重感染的非治疗对照相一致，即疗效不明显。在重症患者中，炎症和凝血问题可能比病毒复制更重要[31]。说明感染性疾病的发生并非完全是由病原微生物感染所致，还有机体及病理产物等其他因素的影响与作用；防治感染性疾病既非一定要通过杀灭病原微生物才能有效，也非杀灭了病原微生物就一定有效。即抗生素等抗病原微生物防治药物与方法虽然是防治感染性疾病的非常重要的有效手段，但并非是全部，全盘肯定与否定既是不可能的，也是不可取的。另一方面，病原耐药性与药物临床毒副反应却日趋多发与严重。如据统计，2001—2010年美国FDA共批准了183种化学药物和39种生物制剂，共计222种新药，在平均11.7年的随访期内（IQR，8.7～13.8年），发生了123起上市新药安全性事件，其中3起撤销药物，61起警告与59起安全通报，共涉及71个新药，占新药总数32%；尤其是在生物制品等制剂中更为多发[32]。

中兽医药学辨证施治的本质是对一种病理状态的分析与处理，而由于病理状态（证候）是一个多因素综合作用的结果，不可能与某一种或几种因素或组织器官发生固定的联系，使得中兽医药学千百年来既没有建立病原学等特异性病因诊断方法，也没有筛选和开发出疫苗或抗生素类等特异性治疗药物，且大多是“非特异性”的调节，常常被认为不科学而被忽视；但它可以通过对证候状态的认识与把握，把疾病发生过程中不断变化的多因素相互作用转化为许多个证候状态的分析与处理，解决了临床实际中各种因素不断变化的“动”与研究分析需要对象相对要“静”的矛盾，实现了对疾病发生及其防治中的“多因素综合作用”规律——辨证施治规律的认识、把握和处理。实现了在临床上对复杂性科学强调的不忽视物质或因素作用的“初始条件”的认识与把握，从而使中兽医药学辨证施治与西兽医药学辨病治疗尽管有很大的不同但却具有很强的互补性；而且也使辨证与辨病相结合实现了复杂性科学所强调的既要重视某一种物质或因素的作用，也不忽视它们作用时的“初始条件”，完善了临床医药学认识方法[33]。也就是为什么中西医药学辨证与辨病相结合不仅能够弥补中医药学“有病无证可辨”与西医药学“有证无病可识”之不足，而且还显著地提高和改善了抗生素等中西药物的临床疗效。

在传统科学“单因素线性分析与处理”的认识理念与方法主导下，人们常常是重病轻证，以病解证或代证，将病证对号入座，将中西药物互相代替，如将中兽医药学的温（瘟）病与传染病划等号，用中药代替抗生素等西药。结果，不仅影响了中西兽医药的临床疗效，而且也极大地影响了中西兽医药学结合的进一步深入与发展[1 8]。因此，转变科学观念，重视当前对抗生素的认识与应用误区，以及中兽医药学的辨证施治在完善抗生素等西药应用方面的作用，促进抗生素合理应用，走出抗生素单一禁限与替代的误区，才是“减抗”行稳致远的必由之路。

3 重视辨证与辨病相结合，促进 “减抗”行稳致远

3.1 走出单一禁限与替代的误区，通过合理应用来 “减抗”

由于养殖业发展仍离不开抗生素，简单的禁限或替代都无法达到长久有效的“减抗”目的。此外，抗生素经过一定的代谢可以在动物体内消除或减少到安全范围之内，养殖不必做到完全“无抗”[19,20]，“减抗”应该走出单一禁限或替代的误区，应该在严格执行休药期制度的前提下，通过合理应用来减少疾病发生且降低抗生素的用量。根据抗生素的作用机制及其低剂量诱导病原耐药性等特点，其应用原则是该用时尽用与足量应用，不该用时严格禁止，以最大程度地既利用抗生素防病治病与促生长的有限资源，又避免抗生素滥用而造成病原耐药性和药物残留等问题的发生。如在畜禽特殊生长阶段或疾病预警条件下，进行有针对性的抗球虫或抗病菌药物短期添加，不仅可以使畜禽安全度险，也有利于“减抗”的有效实施。

要转变以往“感染性疾病发生是由病原微生物感染所致”的简单化错误观念，在不忽视病原微生物感染因素的同时，重视对非病原微生物学因素的认识、把握和处理，就像中西兽医药学辨证与辨病相结合，以最大程度地提高与改善抗生素促生长及其防治感染性疾病的临床效果。

3.2 重视辨证与辨病相结合，让抗生素合理应用有法可依

由于感染性疾病的发生与抗生素的作用，都涉及到多因素的影响，使传统科学“单因素线性分析与处理”无法对其准确认识、把握与处理，应该重视中西兽医药学辨证与辨病相结合，以实现复杂性科学所强调的既要重视某种物质或因素本身的作用，也不忽视复杂系统中某一种物质或因素作用时的“初始条件”；从而完善对感染性疾病发生与抗生素作用的认识，使临床实际中的感染性疾病防治与抗生素合理应用有理可依[25]。

3.3 加强新观念人才培养与培训，促进 “减抗”行稳致远

临床实践中的感染性疾病发生机理与抗生素抗菌和促生长作用错综复杂，不仅给抗生素在促生长和感染性疾病防治等方面的应用提出了更高的要求，而且更要我们克服传统科学简单化对抗生素认识的惯性思维影响。因此，加强具有新观念意识的人才培养与培训就显得尤为重要。若没有科学观念的改变，就很难走出目前盛行的简单禁抗限抗或替抗的误区；而若没有大批具有新观念与新技术的综合性临床专家，就很难将抗生素合理应用落到实处，“减抗”效果就自然难以持久。如欧盟“减抗”得出的12大教训表明，用饲料或水中的其他物质一对一地替代抗生素是不可能实现的，“减抗”需要综合措施。在没有抗生素的情况下，必须重新建立农场动物的新饲养模式，必须改善农场动物的健康状况、不惜代价提高畜禽免疫力；必须聘用合格的营养师，对饲料配方做相应调整；农场人员必须接受再教育，兽医必须有第一话语权，以保证生产[7]。