胃食管反流病的食管动力异常机制及治疗进展

陈玲红，吴雅鋆，曾清芳

【提要】 胃食管反流病(GERD)是临床常见疾病，与多种因素有关。食管动力异常是导致GERD发生的原因。食管动力异常可导致胃内容物反流、清除反流障碍，以及出现其他症状或并发症。随着食管动力检测新技术发展，如24 h食管pH检测、多通道腔内阻抗监测、高分辨率食管测压、24 h动态食管测压等，对食管运动障碍的发生机制有了新的认识。基于此，本文针对GERD患者食管运动功能障碍机制的研究进展及其对GERD治疗的影响进行综述，以期为临床预防和治疗GERD提供帮助。

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease, GERD)是一种与上消化道运动障碍相关的慢性复发性疾病，近年来其患病率呈上升趋势[1]。GERD可引起食管反流和烧心症状，以及潜在的食管外症状。GERD患者中出现频繁而严重的胃食管反流，可导致反流性食管炎。目前认为，GERD是由吸烟、遗传、肥胖、年龄等多种因素导致上消化道动力障碍，引起的反流增加、对反流的防御能力下降[2-3]。可见，食管运动障碍继发的酸错位是导致GERD的主要原因。近年来，针对食管功能障碍检测的多种技术取得了巨大进步，如24 h食管pH监测、阻抗联合测压法、食管高分辨率测压(high resolution manometry, HRM)、三维食管高分辨率测压等，内镜下功能性腔道成像探针(endorflip)和24 h动态食管测压术技术[2,4]。这些技术的进步提高了我们对GERD发病机制的认识，为今后进行全面有效的治疗提供了依据。基于此，本文就GERD食管运动功能障碍认识的研究进展作一综述，并简要讨论了对相关治疗的影响，以期为今后预防和治疗GERD提供一定参考。

1 食管动力障碍与反流的关系

GERD的病理生理机制主要包括抗反流屏障结构或功能受损及反流物对食管黏膜损伤。前者包括食管胃交界处(esophagogastric junction, EGJ)处抗反流屏障的破坏，食管清除反流物的能力下降，食管黏膜对反流物的抵抗力降低。

1.1 EGJ受损

EGJ包括食管下括约肌(low esophageal sphincter, LES)、膈肌脚和膈食管韧带等多个结构，它们共同组成了抗反流的物理屏障。EGJ抗反流屏障功能受损主要表现为以下几个方面。

1.1.1 一过性LES松弛频繁发生

EGJ在吞咽时起到单向阀门的作用，只允许食物或液体从食管进入胃内。生理条件下食管可发生一过性LES松弛，并与吞咽无关，这与吞咽引起的LES松弛不同。一过性LES松弛的开始的4 s和结束前的2 s LES松弛时均无咽部吞咽信号，持续时间超过10 s，比正常吞咽所诱导的LES松弛更长(通常持续6～8 s)[5]。正常吞咽过程中，无论是在相对稳定的LES压力下，还是在LES松弛后，一过性LES松弛都会自发出现。一过性LES松弛允许气体从近端胃进入食管，同时防止胃内容物反流。若一过性LES松弛频繁发生，胃内容物则会回流到食管，尤其增加餐后15 min反流事件的发生比例[6]。

有研究表明GERD患者一过性LES松弛的发生率是健康人的2倍[7]。也有研究表明GERD患者并不比健康或无症状者发生一过性LES松弛更频繁，但GERD患者的一过性LES松弛频繁与反流明显相关[8]。Pandolfino等[6]人利用HRM研究发现LES松弛、食管裂孔疝和胃压升高是导致EGJ开放，造成一过性LES松弛频繁发生的原因。另外，利用HRM技术发现在LES上方2 cm范围内的食管肌增厚，这提示食管纵行肌收缩可能是一过性LES松弛频繁的主要原因[9]。

1.1.2 LES压力降低或顺应性增加

正常人进食后LES压力降低，夜间升高。即使LES处于放松状态，LES的压力也会保持在略高于胃内压的水平，以防止胃内容物反流。当静息LES压力降低或胃内压升高时，就会造成GERD发生。健康人的LES静息压力通常维持在10～30 mmHg之间，反流性食管炎患者的LES静息压则明显低于健康对照组和非糜烂性反流病患者(non-erosive reflux disease, NERD)，且反流性食管炎患者的LES长度也较短[10]。与体重指数正常的GERD患者相比，肥胖的GERD患者胃内压和平均胃食管压力梯度显著增加，肥胖的GERD患者这些解剖变化会加剧GERD的发生[11]。

EGJ压力在呼气末时主要由LES维持，在吸气时EGJ压力增加是由于横膈膜对LES的牵拉作用。无论是GERD患者还是健康者，在深呼吸过程中膈脚压力均会显著增加[12]。随着高分辨率食管测压技术的发展，远端收缩积分(distal contractile integral，DCI)可反映远端食管收缩强度[13]。与功能性烧心患者相比，GERD患者的DCI中位数更低[14]。与DCI正常的GERD患者相比，DCI降低者的阻抗pH监测检测到反流发生率、内镜检出食管黏膜病变发生率均更高[13]。EGJ压力及EGJ-CI可在一定程度上反映食管酸暴露时间及抗反流治疗后的症状改善情况[15]。

EGJ顺应性增高是许多GERD患者的另一病理生理异常。过高的EGJ顺应性能够允许更多的胃内容物反流到食管，并增加由近端胃扩张引起的一过性LES松弛的频率。内镜下功能性腔内成像探针EndoFLIP技术能够反映EGJ的顺应性。GERD患者的EGJ顺应性较健康者可增加2～3倍[16]。

1.1.3 EGJ解剖异常

EGJ解剖异常或裂孔疝可造成固定EGJ的膈食管韧带松弛，最终导致一部分胃到膈肌上方。这种情况下，使用高分辨率食管测压可检测到2个高压区。研究表明，高分辨率食管测压诊断食管裂孔疝的敏感性为92%，特异性为95%，远超内镜和影像学诊断能力[17]。根据高分辨率食管测压图形中膈脚和LES间距离，将EGJ流出道形成了芝加哥分类，并分为3种亚型：Ⅰ型，膈脚和LES间不分离；Ⅱ型，膈脚与LES间分离1～2 cm；Ⅲ型，膈脚与LES间分离≥2 cm[18]。相比之下，EGJ Ⅲ型患者食管酸暴露时间、总反流次数、DeMeester评分和阳性反流症状关联显著增加。EGJ Ⅰ型和Ⅱ型在LES和隔脚之间存在完全或部分重叠，增加了横隔脚的吸气压力。而EGJ Ⅲ型患者的LES膈脚完全分离，吸气压力降低，更容易造成EGJ松弛。显然芝加哥分类中EGJ形态与EGJ屏障功能相关，LES与膈肌分离导致的压力降低是导致GERD形成的原因，并与酸反流的严重程度直接相关[19]。

食管裂孔疝可通过影响酸袋的位置，延长食管酸暴露的时间。健康人的胃内酸袋是餐后位于EGJ的一个能够逃避食物缓冲的高酸区域。而GERD患者、食管裂孔疝患者的酸袋位于膈肌上方或疝囊中，尤其在一过性LES松弛时，这些患者更容易出现反流事件。而肥胖者更容易因EGJ功能紊乱，导致食管裂孔疝的发生[20]。

2 食管对反流物清除受损

2.1 无效食管运动

通过常规测压和高分辨率食管测压都发现，无效食管运动是最常见的食管动力障碍。传统的无效食管运动分为食管失蠕动、无效收缩、同步收缩和低振幅收缩[21]。食管DCI是评价食管蠕动收缩的力度的重要参数，其计算方法是近端与远端食管形成的低压槽至EGJ近端之间的食管长度、收缩幅度与时间的乘积。芝加哥食管动力障碍分类方法，根据食管DCI，将无效食管运动分为弱收缩(<450 mmHg·s·cm)和失收缩(<100 mmHg·s·cm)[18]。

反流性食管炎患者和NERD患者均可能存在无效食管运动，但反流性食管炎患者的无效食管运动的发生率显著高于NERD患者。在难治性GERD患者中，无效食管运动更多地与酸暴露、异常弱酸反流和长期酸反流有关，且无效食管运动的严重程度与食管黏膜损伤程度相关[22]。有研究显示，反流性食管炎患者的食管DCI (558 mmHg·s·cm)远低于非反流性食管炎患者(782 mmHg·s·cm,P=0.045)[23]。在区分食管蠕动的收缩模式方面，芝加哥分类法提出使用20 mmHg收缩等压轮廓收缩中断超过>5 cm为间断收缩。而HRM评估发现，间断收缩在GERD患者中十分常见，间断收缩会导致患者仰卧位时反流物清除时间延长和食管酸暴露时间增加[24]。

2.2 二次蠕动功能下降

食管原发性蠕动主要负责将食团运送到食管远端和胃内，而二次蠕动主要负责清除返流和吞食的食物残渣，以排空食管。二次蠕动可由食管气体、球囊扩张或饮水等多种刺激引起。食团诱导的蠕动可独立于迷走神经活动而进行，但也会受迷走神经的影响。评估食管二次蠕动功能最常使用的方法是，先缓慢后迅速地将气体或液体注入食管，分别记录不同速度下引起二次蠕动的气体或液体的量，并确定二次蠕动响应的有效性和相关的压力参数[25]。无效食管运动患者和食团转运异常患者需要更多的气体才可诱导食管产生二次蠕动。这种较高的气体需求，与感觉迷走神经紊乱相关。对于食团诱导的蠕动，食管的收缩幅度很大程度上与食团大小相关[26]，因此测量食团扩张时的收缩力更能准确地反应食管的感觉功能障碍。

评估二次蠕动功能的最佳方法是同时监测反流事件和食管的运动情况。难治性GERD患者在发生长时间酸反流时，较非难治性GERD患者对反流事件的有效二次蠕动显著降低[27]。随着食管清除残留物能力的降低，胃食管反流发生程度加剧，食管酸暴露时间延长，这直接导致了反流内容物损害食管黏膜，引起食管炎和相关并发症。

2.3 食团转运异常

食团转运是评估食管动力的另一方法。与功能性烧心患者和健康人相比，GERD患者往往存在更明显的食团转运异常，表现为食团转运不完全及食团总转运时间延长。多导腔内电阻抗测压法可通过检测反流物的电阻值，同时提供食管动力和食物团块转运信息，并能识别吞咽过程中食团转运异常[28]。

食团转运异常也与GERD的严重程度相关。Savarino等[29]人发现，与NERD或功能性烧心患者相比，反流性食管炎患者对完全液体和粘性团块的转运率更低，运持续时间更长。此外，食团转运异常也与无效食管运动存在一定关系。Nguyen等[30]人发现，食管转运液团能力与食管收缩幅度直接相关，而对于食团转运异常患者单纯标准测压并能完全区分食团吞咽障碍的原因，需要使用多导腔内电阻抗测压。

2.4 多次快速吞咽异常

通过多次快速吞咽测试来评估食管的蠕动储备，可作为高分辨率食管测压的辅助手段[31]。在传统测压或与多导腔内电阻抗测压结合检测时，常需进行10次吞咽，每次吞咽间隔20～30 s。而多次快速吞咽测试需要快速进行5次吞咽，每次2 mL，间隔2～3 s，以模拟真实生活中的情况，即便如此也不能完全反映食管实际的运动情况。多次快速吞咽可抑制中枢和外周神经系统，抑制食管平滑肌收缩，引起完全持久的LES松弛。多次快速吞咽的最后一次吞咽后会出现更有力的食管收缩和LES收缩。正常的多次快速吞咽反应不仅需要完整的抑制和兴奋机制来调节食管和LES间的协调性，还需要食管平滑肌对多次快速吞咽结束时的更有力收缩作出反应[32]。约65%的无效食管运动患者存在快速吞咽反应异常[33]。无效食管运动患者经过多次快速吞咽测试后发现仍存在一定蠕动储备，而蠕动储备情况可能作为预测促进动力治疗的因素。

尽管上述多种因素都已经被证实是影响GERD患者食管动力障碍的原因和机制，但需要清楚的认识到，对于特定GERD患者可能同时存在上述多个因素。这也会增加GERD患者治疗的难度。

3 食管动力障碍的治疗

《2020年中国胃食管反流病专家共识》[2]强调质子泵抑制剂(proton pump inhibitors, PPI)仍然是治疗GERD的首选药物。尽管抑酸可减少GERD的侵袭风险因素，但并不能改善导致反流的功能障碍，如一过性下食管括约肌松弛、低LES压力或清除能力降低。而提供食管动力是治疗GERD的重要部分。

3.1 调整饮食和生活方式

已经证实，肥胖会减弱EGJ的抗反流屏障，并与GERD的发病有关[2]。通过改善生活方式，降低患者的体质量可降低胃内压、减少反流次数，并改善GERD症状。然而，目前尚不清楚降低体质量是否能逆转EGJ的解剖学改变。已经有初步的研究显示，通过膈肌生物反馈和按需使用雷贝拉唑，可增加膈肌张力和EGJ压力，但在6个月的随访中，LES压力没有改变[34]。由于饮食和生活方式干预难以长时间定量监测和随访，关于这方面的研究仍需要进行进一步探讨。

3.2 药物治疗

目前用于治疗GERD的促动力药物包括多巴胺受体拮抗剂、5-羟色胺受体激动剂以及具有双重作用的促动剂(伊托必利和马来酸曲美布汀)。促动力药物可加速胃排空，增加静息LES压力，增强食管对返流内容物的清除。目前认为PPI联合促动力药物改善GERD症状效果更好[35]。新型抑酸药物钾离子竞争性酸阻断剂伏诺拉生，高选择性5-羟色胺受体激动剂普鲁卡必利也均已证实其可减少GERD患者无酸反流发生的次数[35-36]。

需要注意的是，使用PPI不仅可造成胃内pH下降，而且某些PPI会导致GERD患者胃排空延迟[37]，而后者可能影响PPI的抑酸效果。因此，改善胃动力可提高PPI的效力。对于严重的食管动力障碍、胃排空延迟和严重的GERD患者，均应进行PPI联合促动力疗法。阿考替胺是一种新的促动力剂，是一种选择性的乙酰胆碱酯酶抑制剂，可以减少一过性下食管括约肌松弛、促进食团的清除[38]。然而在我国一项研究发现，停用PPI3个月后GERD患者的症状复发率近20%[39]。因此，尽管目前上述药物为GERD患者的治疗提供了多种选择，但停药后的复发问题仍需要进一步研究。

3.3 内镜及外科治疗

GERD治疗的理想目标是重建正常的抗反流机制，胃底折叠术等多种抗反流手术是GERD患者保守治疗效果不佳的最终选择。尽管有研究已经提出PPI可能会改善食管动力[40]，然而也有其他研究认为药物联合治疗、胃底折叠术并不能改善食管动力、LES压力、食管远端收缩幅度等[41]。如何恢复食管动力和重建抗反流机制防止GERD复发的关键，也是值得今后着力研究的方向。

4 总结

近年来，随着对GERD发病机制和病理生理改变认识的不断加深，以及多种食管动力检测技术的进步，我们对食管运动障碍有了一定认识。但是不可否认的是，目前的检测方法仍存在一定局限性，如对患者的检查时间有限、缺乏对给药后食管动力改变连续性影响监测。GERD产生与多种因素有关，最重要的治疗目的是恢复食管动力，重建抗反流机制。而针对难治性GERD的治疗、食管动力异常的恢复方法等问题都值得今后继续研究。