胆汁反流与胃息肉相关性的研究进展

吴李珠，何英，屈元婷，张珊旗，张慧琴，熊淑芬，陈晨，沙瑞华

【提要】 近年来随着胃镜检查的普及，胃息肉(GP)伴胆汁反流的患者检出率逐渐升高。多项临床研究和动物实验已证实胆汁反流是部分胃息肉形成的关键致病因子。胃息肉病理学上常分为胃底腺息肉、腺瘤性息肉、增生性息肉、炎性息肉、幼年性息肉及错构瘤性息肉，不同病理类型的胃息肉均有一定的癌变风险，其中属腺瘤性息肉癌变风险最大。因此探究胆汁反流与胃息肉的相关性显得尤为重要。现就胆汁反流致胃息肉形成的机制，胆汁反流与不同病理类型、不同性别、不同部位GP的关系，胃息肉伴胆汁反流与精神因素、幽门螺旋杆菌感染的关系，以及胃息肉伴胆汁反流的治疗作一综述，以期为胃息肉伴胆汁反流的研究提供参考。

胃息肉(gastric polyps, GP)是指起源于胃黏膜层或者黏膜下层的局限性隆起性病变，向胃腔内突出生长。内镜下常表现为有蒂或者扁平无蒂的隆起性病变，可表现为单发或者多发。息肉通常无明显临床症状，90%以上是偶然发现的，大的息肉可表现为出血、贫血，腹痛或者胃出口阻塞[1]。近年来随着胃镜检查的普及，内镜下胃息肉伴胆汁反流患者的检出率不断升高。已有研究表明，胆汁反流增加胃息肉发生率，可能是部分胃息肉形成的启动因子之一或者是部分胃息肉形成的关键致病因子[2]。为了加深临床医师对胃息肉伴胆汁反流患者的认识，本文结合胃息肉和胆汁反流的研究现状，从胃息肉伴胆汁反流的发病机制，胆汁反流与GP的病理特征、性别特征、解剖学部位特征的关系，以及胃息肉伴胆汁反流与幽门螺杆菌感染的关系等方面作一综述，为后续研究者提供参考。

1 胆汁反流致胃黏膜损伤的机制

1.1 胆汁反流的概述

胆汁反流也称为十二指肠胃食管反流，是指由于各种原因导致十二指肠内容物——胆汁、胰腺酶以及重碳酸盐能够反流入胃和食管引起的一系列临床表现，其原因可以是幽门括约肌功能失调、关闭不全以及幽门功能丧失或者功能降低等各种胃肠道运动功能障碍性疾病[3]。目前临床上诊断胆汁反流的方法有很多，主要有内镜检查、核素扫描、病理检查、抽吸测定胃内容物、胃黏膜组织总胆汁酸测定、胃内24 h连续pH值、便携式24 h胆红素检测等方法[4]。

1.2 胆汁反流致胃黏膜损伤的病理生理机制

Manifold等[5]的单中心病例对照研究表明，十二指肠液反流是造成胃黏膜损伤的关键致病因素之一。十二指肠液内容物的主要成分为胆汁酸，胆汁酸由肝细胞合成，经过胆囊浓缩后排入十二指肠成为十二指肠液的一部分，当人体由于各种原因出现胃肠道运动功能障碍时，含有胆汁酸的十二指肠液就会反流入胃或者食管，内镜下常表现为胃底黏液湖黄色或者黄绿色。目前国内外已有大量关于胆汁反流致胃黏膜损伤机制的研究，其机制大致可分为三种：①朱元民等[6]的研究表明,十二指肠液反流入胃损伤胃黏膜的关键成分是胆汁酸和胰酶，胆汁酸通过损伤胃黏膜保护屏障、使胃黏膜保护酶失去活性，从而使胃上皮细胞H+向胃腔内弥散增加，进而使反流入胃的十二指肠液中磷脂酶A2激活，致胃黏膜上皮细胞膜中的卵磷脂转变为溶血卵磷脂，接着与胰蛋白酶等一起破坏胃黏膜上皮细胞膜；此外，溶血卵磷脂还会增加胆酸对胃黏膜的损伤作用。②Carmack等[7]的研究表明，在胃内酸性环境中，结合型牛磺胆酸作为损害胃黏膜的刺激因子极有可能持续存在，进而导致胃黏膜炎症性增生，从而引发腺瘤的生长。Nehra等[8]的研究证实，在酸性环境中，结合型牛磺胆酸大体上不受pH值影响，可在胃内持续存在，造成胃黏膜损伤。并且,早在20世纪70年代就已经有外文文献表明，反流入胃内的十二指肠液中的牛磺酸脱氧胆酸可引起胃黏膜上皮肠化，甚至诱导癌变[9-12]。③陈春艳等[13]的研究发现，胆汁反流具有中和胃酸和引起胃黏膜的炎症性增生的作用，并释放细胞生长因子及白细胞介素1，从而刺激胃上皮的增生，引起胃息肉的形成。Mukaisho等[14]也在十二指肠反流的动物模型中观察到有胃腺瘤的发生和发展。

2 胆汁反流与胃息肉的关系

胃息肉形成的具体病因和具体机制尚不明确，近年来胆汁反流与胃息肉关系的研究已成为热点。国内外有大量研究表明，胆汁反流是部分胃息肉形成的关键因子，并且胆汁反流与胃息肉的病理特征、解剖学部位特征、性别特征均有一定的相关性。

2.1 胆汁反流与胃息肉病理特征的关系

根据胃息肉病理特征的不同，胆汁反流致胃息肉形成的发生机理也有细微差异。但是，最终都通过反流入胃的胆汁损伤胃黏膜，导致胃息肉的形成。在临床上，胃息肉可分多种类型：胃底腺息肉、腺瘤性息肉、增生性息肉、炎性息肉、幼年性息肉及错构瘤性息肉。早在5年之前已有外文文献报道胆汁反流性疾病的患者常合并散发的胃底腺息肉[15-16]。颜学良等[17]的研究表明，胆汁反流患者胃底腺息肉较非胆汁反流患者发生率高。高鹤等[2]对19 050例患者的研究表明，胆汁反流患者炎性息肉、增生性息肉、胃底腺息肉、腺瘤性息肉检出率均较无胆汁反流患者明显升高。葛幸峰[18]对300例胃息肉患者的相关影响因素研究中则认为胆汁反流与炎性息肉、胃底腺息肉无明显相关性，而与增生性息肉、腺瘤性息肉有明显的相关性。同时也有研究表明，反流入胃的胆汁通过损伤胃黏膜组织导致胃黏膜萎缩或肠上皮化生，并且这种萎缩或肠上皮化生的胃黏膜表面上易形成增生性息肉[19]。Sobala GM等[11]对350例胆汁反流性胃炎的一项研究表明，反流入胃的胆汁总量与胃黏膜肠上皮化生、固有层水肿、腺体萎缩、胃小凹异常增生有密切关系，尤其与肠上皮化生关系最密切，考虑胆汁反流致胃黏膜肠上皮化生进而间接引起腺瘤性息肉的形成，这与葛幸峰的研究结果相一致。朱元民等[20]的研究提示，胆汁反流在腺瘤性、增生性胃息肉的发生过程中起到重要的作用，反流入胃的胆汁可能会导致了胃黏膜的炎症性增生，甚至进一步发展为腺瘤，同时，大量反流液使胃内pH值升高，使得胃泌素分泌增加，胃体腺增生，导致增生性息肉产生。根据上文所述，胆汁反流是胃息肉形成的关键原因，尤其是增生性息肉、腺瘤性息肉与胆汁反流有明显的相关性，因此加深对胆汁反流与胃息肉形成的认识，有助减少甚至预防部分胃息肉的形成。

2.2 胆汁反流与胃息肉解剖部位的关系

高鹤等[2]对19 050例患者的研究表明，胆汁反流患者较无胆汁反流患者贲门、胃、十二指肠和胃十二指肠的息肉检出率高，而无论患者是否伴有胆汁反流，其胃底、胃体息肉检出率较胃窦高，这或许与胃底、胃体长期接受含有胃黏膜侵袭因子的黏液湖刺激有关。尤其当胆汁反流发生时，反流入胃的胆汁粘附于胃体以及滞留于胃底成为胃底黏液湖的一部分，长期刺激胃黏膜，导致胃黏膜损伤有关。

2.3 胆汁反流与胃息肉的性别特征及精神因素之间的关系

常丽丽等[21]的研究发现，内镜下女性的胆汁反流检出率较男性高，女性焦虑和(或)抑郁状态患者发生胆汁反流率最高，反流入胃的胆汁减弱胃黏膜保护屏障，损害胃黏膜，导致胃黏膜肠上皮化生或异型增生。此外，张莉莉等[22]的研究结果表明，精神心理疾病尤其是焦虑或者抑郁状态的患者胆汁反流发病率较高，同时女性精神心理疾病较男性多见，这与常丽丽等人的研究结论相一致。这可能是胃息肉在男性和女性间总体发病率不同的主要原因，并且已有多项研究表明女性胃息肉的总体发病高于男性，大致为1.7～2.5∶1[23-24]。

3 胃息肉伴胆汁反流与幽门螺旋杆菌感染的关系

众所周知，国内外已有大量研究表明幽门螺杆菌感染和胆汁反流对胃黏膜均有损害，并且胆汁反流和幽门螺杆菌感染之间也有一定的关联。早在20年以前就有研究表明，胆汁反流患者幽门螺杆菌感染率低，同时发现反流入胃的胆汁破坏了幽门螺杆菌生长的微生态环境，不利于幽门螺杆菌在胃内生长繁殖，且在高浓度的胆汁作用下幽门螺杆菌形状发生改变，由原来的杆状变成球状，进而失去活性[25]。刘淑娟等[26]对374例的胆汁反流患者的幽门螺杆菌感染情况进行统计学分析表明，胆汁反流患者幽门螺杆菌感染的发生率较非胆汁反流患者低。国外已有体外试验研究表明反流入胃的胆汁能够抑制幽门螺杆菌的群集和生长[27]。Graham等[28]的体外试验研究发现，幽门螺杆菌需要在一定水平的胆汁浓度下才能生长，也就是胆汁浓度为1 ∶192时幽门螺杆菌才能生长。Vere等[29]的研究表明,胆汁反流性患者幽门螺杆菌感染及胃息肉的发生更为常见。这与既往国外大量研究提示胆汁反流能够抑制幽门螺杆菌感染恰恰相反。然而，常丽丽等[30]的研究表明胃息肉伴胆汁反流与患者幽门螺杆菌感染率没有明显相关性。郑忠法等[31]的研究则发现，幽门螺杆菌感染和胆汁反流并存，其原因可能在于胆汁反流的发生时间、发生频率对幽门螺杆菌感染存在一定影响。由上文可知，目前胆汁反流和幽门螺杆菌感染对胃息肉的影响目前尚无准确定论，两者共存时是协同致病作用还是拮抗致病作用，还不能完全定论，仍需进一步的大量多中心研究。

4 胃息肉伴胆汁反流的治疗

目前胃息肉伴胆汁反流的治疗没有统一的标准，可从胃息肉和胆汁反流性胃炎两个方向进行对症治疗，并且根据患者的临床具体情况进行制定具体的治疗方案，一般采用手术治疗胃息肉联合药物治疗胆汁反流性胃炎。

4.1 胃息肉伴胆汁反流的手术治疗及随访

各病理类型的胃息肉均有一定的癌变潜能，其中腺瘤性胃息肉癌变的可能性最高，可达20%左右[32-33]，而增生性息肉的癌变率为0.3%～2%[34-35]。此外，息肉越大癌变率越高，李晓芳等[36]对1 965例的胃息肉进行随访研究表明，大于2.0 cm的息肉癌变率高达8.2%，而1～2 cm的息肉癌变率则为0.9%。因此，临床上应根据胃息肉的病理类型、大小、数目、是否恶变、患者自身的临床条件以及是否做过相关的胃肠道手术等情况，考虑胃息肉伴胆汁反流患者的治疗方案。临床上常见的治疗方法为内镜下息肉切除，包括活检钳钳除、高频电凝电切除及灼除、内镜下黏膜切除术(EMR)、内镜下黏膜剥离术(ESD)、圈套器冷切除、尼龙绳套扎等方法[37]。除此之外，还有外科开腹手术治疗，对于早期胃大部分切除手术导致的严重胃息肉伴胆汁反流患者在息肉切除手术之外还需行Roux-en-y术使反流的胆汁改道或者药物治疗[38]。目前临床上治疗胃息肉首选内镜下切除，内镜下切除创伤小、出血量小、并发症少、手术时间短，有助于术后患者的康复。朱鸣等[39]的研究提示，可根据息肉的有无带蒂及其大小选择不同的手术方式，当息肉最大直径不超过0.5 cm者可选择内镜下切除，超过0.5 cm扁平无蒂的息肉选择高频电凝电灼除，而超过0.5 cm有蒂者则行高频电圈套器摘除。嘱所有行内镜下息肉切除手术的患者于6个月至1年内复查胃镜。

4.2 胃息肉伴胆汁反流的药物治疗

胃息肉伴胆汁反流的药物治疗主要针对胆汁反流引起的胆汁反流性胃炎的临床表现给予对症支持治疗。由上文阐述可知，胆汁反流是由于各种胃肠道运动功能障碍疾病引起十二指肠液反流入胃所致。因此，胃息肉伴胆汁反流的药物治疗从其药理作用方面大致可分为两种：一种是减少胃黏膜表面的胆汁滞留，加强对胃黏膜的保护，减少胆汁对胃黏膜的损伤；另一种，通过改善胃肠道运动功能来预防胆汁反流[40]。前者包括抑酸剂、胃黏膜保护剂、调节胆汁成分药物，后者主要是促进胃动力药物。当患者合并精神疾病时还需给予精神类药物治疗，或合并幽门螺杆菌感染时还需根除幽门螺杆菌治疗。抑酸剂主要为质子泵抑制剂，临床上常用的有雷贝拉唑、泮托拉唑、奥美拉唑等。通过抑制胃酸分泌，提高胃内pH值，从而减少胆汁对胃黏膜的损伤[41]。胃黏膜保护剂常用的有米索前列醇、硫糖铝、铝碳酸镁、枸橼酸铋钾等，通过不同的方法在胃黏膜表面上增加了一层保护膜，减少胆汁对深层胃黏膜组织损伤。调节胆汁成分的药物主要是熊去氧胆酸，Mroz等[42]的研究表明，熊去氧胆酸通过调节小鼠胆汁中各类胆酸的成分占比，使胆汁中主要成分转变成能与胃黏膜中的黏蛋白结合成保护膜的熊去氧胆酸，加快胃黏膜上皮细胞修复和生长，从而减少反流入胃的胆汁和胃酸对胃黏膜的损伤作用。常用促进胃动力药物包括莫沙必利(5-HT4受体激动剂)和多潘立酮(多巴胺受体激动剂)，通过不同路径加强胃肠道平滑肌的运动，恢复胃—幽门—十二指肠的协调运动，减少胆汁反流。除此之外，还有一些中成药具有促进胃动力的作用，例如发表在中医杂志上的一项研究表明枳术宽中能够有效抑制胆汁反流[43]。

5 小结与展望

综上所述，胆汁反流在胃息肉的形成过程中产生举足轻重的作用，目前国内外已有大量关于胆汁反流损害胃黏膜机制的研究。从胃息肉的病理特征、解剖学部位特征、性别特征、精神因素及幽门螺杆菌感染方面分析胃息肉伴胆汁反流患者的息肉形成特征，具体每个方面的影响目前仍存在争议，尤其是幽门螺杆菌感染和胆汁反流共存时对胃息肉的影响。此外，目前对胃息肉伴胆汁反流的治疗除了基于息肉本身的内镜下治疗和胆汁反流的基本药物治疗外，仍未有一个明确的专家共识。但是，随着近年来内镜下胆汁反流的检出率越来越高，以及胆汁反流对胃息肉的形成逐渐成为研究热点，关于胆汁反流与胃息肉的相关性有赖于后续科研人员大样本、多中心的前瞻性研究的进一步探究。