机器人辅助腹腔镜根治性前列腺切除术治疗寡转移性前列腺癌疗效分析

袁 志，盛欧阳，刘启航，汪凯红，张亿达，郭 炬，傅 斌，孙 庭，王共先，曹润福

(南昌大学第一附属医院泌尿外科，江西南昌 330000)

前列腺癌(prostate cancer，PCa)发病率在全球范围男性恶性肿瘤中高居第2位，且死亡率位于第5位[1]。在我国PCa发病率近年来呈显著升高的趋势[2]。对于转移性PCa，雄激素阻断治疗(androgen deprivation therapy，ADT)仍是指南推荐的首选方案，且对于低转移负荷的PCa也可采用原发灶根治性放疗联合ADT治疗[3]。近年来有研究表明原发灶手术治疗也可以使寡转移性PCa患者受益，但尚未得到国内外指南推荐。肿瘤转移播散机制极其复杂，原发灶和转移灶之间可以相互作用，转移灶的肿瘤细胞可重新种植于原发灶，原发灶和转移灶又可能引发新的转移[4]。因此寡转移性疾病中原发灶手术治疗可能打破肿瘤转移的恶性循环。既往关于手术治疗寡转移PCa的研究手术方式大多为开放或腹腔镜手术，且国内目前还没有关于机器人手术联合内分泌治疗寡转移PCa的研究，本研究分析了机器人辅助腹腔镜根治性前列腺切除术(robot-assisted radical prostatectomy，RARP)治疗寡转移性PCa的围手术期结果，以及比较RARP联合内分泌治疗和单纯内分泌治疗对寡转移性PCa的肿瘤控制结果，从而探讨RARP联合内分泌治疗寡转移性PCa的安全性、可行性及临床疗效。

1 资料与方法

1.1 临床资料回顾性分析2016年1月至2020年5月南昌大学第一附属医院泌尿外科收治的121例寡转移性PCa患者的临床资料。纳入标准：①经前列腺穿刺活检病理诊断为PCa；②全身骨扫描结果显示转移灶≤5个，定义为寡转移性PCa；③明确诊断后行RARP联合内分泌治疗或单纯内分泌治疗；④新发病例，临床、随访资料完整。排除标准：①行前列腺电切术或手术去势的患者；②全身骨扫描结果未发现或显示转移灶>5个，或检查发现内脏转移；③明确诊断后行腹腔镜手术或接受化疗、放疗等其他治疗；④合并其他恶性肿瘤者。最终纳入接受RARP联合内分泌治疗者61例(联合治疗组)，接受单纯内分泌治疗者60例(单纯内分泌治疗组)。内分泌治疗方案为药物去势(亮丙瑞林、戈舍瑞林等)加抗雄激素药物(比卡鲁胺)。接受手术的联合治疗组患者均采用RARP，伴或不伴盆腔淋巴结清扫术。所有手术均由本科具有成熟机器人前列腺手术学习曲线的术者完成，非同一术者。

1.2 随访指标随访两组患者治疗后血清前列腺特异性抗原(prostate specific antigen，PSA)的最低值。随访方案为治疗后1年内每个月进行1次，1年后每3个月进行1次。记录进展为去势抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer,CRPC)的时间，CRPC定义为：血清睾酮<50 ng/dL或1.7 nmol/L且伴有以下任何一种情况：①生化进展：随访期间发现PSA升高后，应间隔1周连续3次PSA升高，较治疗后PSA最低值升高50%，且PSA>2 ng/mL；②影像学进展：出现新病灶(骨扫描显示≥2个新发骨病灶或1个软组织病灶)[3]。联合治疗组同时还要收集手术资料及术后并发症的发生情况等，手术时间为术者开始操作到操作停止，不包括装机、建立通道及缝合切口的时间。

本报讯 日前，《中共中央国务院关于打赢脱贫攻坚三年行动的指导意见》由新华社受权播发，对今后三年的脱贫攻坚工作作了全面部署。文件明确提出，要加大产业扶贫力度，多渠道拓宽农产品营销渠道，支持供销、邮政及各类企业把服务网点延伸到贫困村，组织开展贫困地区农产品定向直供直销学校、医院、机关食堂和交易市场活动。

2.1 两组患者一般临床资料比较联合治疗组较单纯内分泌治疗组患者更为年轻，差异具有统计学意义(P<0.05)。体重指数(body mass index，BMI)、基线血清PSA、穿刺活检Gleason评分、骨转移灶数目、临床分期等一般临床资料两组比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，研究组有19例(31.1%)患者术前行新辅助内分泌治疗(表1)。

2 结 果

园区是核桃生长的重要场所，在核桃栽培过程中，必须要积极加强对核桃园区的建设，选择适宜核桃生长的环境。从核桃自身的生长习性来讲，其对土壤的适应能力较强，一般在中性或者酸碱性不强的土壤中都能生长，最好选择壤土或砂壤土。本地的土壤环境适宜核桃生长，选址时尽量选择在山地环境，以厚度为1 m以上、排水性能良好、具有腐殖质的壤土以及冲击土为宜。核桃不宜生长在贫瘠、干旱的土壤上。另外，由于核桃对光照的要求较高，所以在选址的时候应该要尽量选择向阳坡地，让核桃可以充分接受阳光。

表1 两组患者一般临床资料比较 [例(%)]

国内也有相关研究发现腹腔镜下RP联合内分泌治疗较单一内分泌治疗可提高患者激素依赖性生存期(26.82 个月vs.20.45 个月，P<0.01)，使患者受益，但3年癌症特异性生存率均为100%，没有差异。RP联合内分泌治疗可以提高无进展生存率(P=0.016)、无CRPC进展生存率(P=0.012)，而总体生存率比较，差异无统计学意义(P=0.357)[21]。然而在另一项研究中则未观察到RP的益处，作者研究了111例骨扫描结果≤5个转移灶的寡转移性PCa患者，35例接受RP联合ADT治疗，76例接受单纯ADT治疗，两组患者之间的血清PSA下降速度、PSA半衰期和随访PSA最低值差异均无统计学意义，同时，在无血清PSA复发生存期、无临床进展生存期和癌症特异性生存期方面差异均无统计学意义，这可能受到样本量较小以及随访时间较短的限制[22]。本研究的样本量较之前的研究更大，研究组在PSA最低值(0.05vs.0.09 ng/mL，P=0.001)、CRPC进展率(32.8%vs.51.7%，P=0.035)、无CRPC生存期(未达到vs.24个月，P=0.015)方面都显著获益。但可能是因为随访时间较短，两组患者目前均存活，生存率为100%，未观察到OS的差异。

2.3 两组患者临床疗效比较联合治疗组和单纯内分泌治疗组中位随访时间分别为32.0(24.0～43.5)、39.5(28.0～48.8)个月，差异均无统计学意义(P>0.05)。联合治疗组平均PSA降到最低值0.05(0.02～0.10)ng/mL，明显低于单纯内分泌治疗组0.09(0.04～0.44)ng/mL(P=0.001)。所有患者中总共有51例(42.1%)进展为CRPC，其中联合治疗组有20例(32.8%)，单纯内分泌治疗组有31例(51.7%)。联合治疗组CRPC进展率明显低于单纯内分泌治疗组(P=0.035，表2)。总生存率上，随访期间所有患者均无死亡，两组患者生存率都为100%。Kaplan-Meier生存分析显示联合治疗组无CRPC生存期较单纯内分泌治疗组显著改善(P=0.015)，联合治疗组中位无CRPC生存期未达到单纯内分泌治疗组中位无CRPC生存期为24个月(图1)。

对于RP治疗寡转移性PCa的安全性，PREISSER等[13]比较RP治疗转移性与非转移性PCa的围手术期结果，前者并发症较多，住院时间较长，住院费用也较高，但这些并发症似乎是可控制的，而且没有严重并发症的发生。国内也有文献报道，腹腔镜下RP治疗寡转移性PCa与局限性PCa相比，没有增加手术难度和围手术期并发症的发生率[14]。上述研究手术方式都为开放手术和腹腔镜，而我们的研究都采用机器人手术。RARP有着更低的失血量和输血率，肿瘤控制疗效良好，当前应用广泛，已逐步取代开放RP[15-16]。在另一项报道中，作者研究了RARP治疗寡转移性PCa和局限性PCa的围手术期并发症发生率，结果显示两组患者围手术期并发症发生率差异无统计学意义，RARP治疗寡转移性PCa是安全的[17]。众所周知，T2c期尚处局限期PCa，T3期已经突破包膜，定义为局部进展性PCa，将加大手术切除难度，因此我们将T2c期作为肿瘤分期分组的界限。我们的研究术后总体并发症发生率为4.8%，低于上述研究，所有患者未发生严重的并发症，我们的围手术期指标与之前的报道较为一致，尽管切缘阳性率较高(67.2%)，我们认为这可能与患者的肿瘤分期、Gleason评分和基线PSA较高有关。

表2 两组患者临床疗效比较 [例(%)]

图1 两组患者无CRPC生存期分析对比

3 讨 论

在肿瘤控制效果方面，HEIDENREICH等[18]报告了第1项有关寡转移PCa RP的病例对照研究，该研究纳入了61例骨转移灶≤3处的PCa患者，其中23例接受RP联合ADT治疗，这23例患者接受RP之前均接受ADT 治疗，6个月后PSA最低值<1.0 ng/mL，38例接受单纯ADT治疗，结果显示RP组至CRPC的时间(中位40个月和29个月，P=0.014)和无临床进展时间(中位38.6个月vs.26.5个月，P=0.032)显著延长，总生存率(91.3%vs.78.9%，P=0.048)同样得到改善，并且提高了癌症特异性生存率(95.6%vs.84.2%，P=0.043)，但中位癌症特异性生存期没有明显差异(47.0个月vs.40.5个月，P>0.05)。而在另一项研究中，作者纳入了83例骨转移灶≤3处的PCa患者，其中43例接受RP，40例不接受RP,两组患者中位随访时间分别为32.7个月和82.2个月(P<0.01)，结果显示无CRPC生存期(P=0.92)和总生存期(P=0.25)均无明显差异，这可能为两组患者随访时间差异过大导致[19]。JANG等[20]报道了第一项研究RARP治疗寡转移PCa(骨扫描结果≤5个转移灶)的研究，按是否接受手术分为RARP组(n=38例)和ADT组(n=41例)，其中RARP组平均年龄较小(65岁vs.71岁，P<0.001)，他们发现RARP组无进展生存期(75.0vs.28个月，P=0.008)和癌症特异性生存期(未达到vs.40个月，P=0.002)明显改善，但该研究样本量较小。

我国原《企业会计准则第22号——金融工具确认和计量》将金融资产分为以公允价值计量且其变动计入当期损益的金融资产、持有至到期投资、贷款和应收款项、可供出售金融资产四类，这是按照企业持有金融资产的意图和目的进行的分类，由于分类标准不够明确且复杂，因此存在一定的主观性。原准则还规定，企业取得金融资产进行初始确认以后，除了持有至到期投资和可供出售金融资产之外，其他各类金融资产之间不得重分类，从而也影响了会计信息的真实性、相关性等质量要求。

寡转移是指介于局部疾病和广泛播散性疾病之间的中间癌症状态[5-6]。对于寡转移和广泛转移可能需要不同的治疗策略。尽管对寡转移性PCa的研究越来越多，但对其定义目前仍有较大争议。有一项研究发现骨转移灶小于5处的患者5年和10年生存率(分别为73%和36%)显著优于大于5处的患者(分别为45%和18%，P=0.02)[7]。而在最近的晚期PCa共识会议上，多数专家认为转移灶应不超过3个，也有较多专家认为寡转移性PCa转移灶上限值可为5个[8]。总之，目前多数学者认为寡转移性PCa转移灶数量上限为3～5个。本研究纳入的寡转移性PCa患者骨转移灶均≤5个，且所有患者均为新发初治寡转移性PCa。既往对于转移性PCa，指南推荐以ADT为主的姑息性疗法，不建议行手术治疗。而2018 年发表在Lancet上的PARKER等[9]的研究提示，ADT联合原发灶根治性放疗能给低转移负荷的患者带来总生存期(overall survival，OS)获益，这也是目前支持局部治疗证据等级最高的研究，且获得欧洲泌尿外科学会(European Association of Urology，EAU)最新指南推荐。近年来有研究表明原发灶手术治疗(radical prostatectomy，RP)也可以使寡转移性PCa患者受益，但尚未获得国内外指南推荐。并且这种治疗在其他肿瘤中也得到了证实，例如对转移性肾癌患者行减瘤性肾切除术可以使生存获益[10-11]。以及手术切除寡转移结直肠癌，可以提供局部控制，甚至可以长期缓解[12]。

2.2 联合治疗组术中及术后临床资料联合治疗组61例患者均顺利完成手术，平均手术时间(127.93±47.76)min，术中估计出血量为200(200～325)mL，术中有1例(1.6%)患者输血，术后住院时间8(7～10)d。术后1例(1.6%)患者出现吻合口漏尿、1例(1.6%)患者出现肠梗阻、1例(1.6%)患者出现尿道狭窄。病理T分期为T2期的有33例(54.1%)、T3a期的有5例(8.2%)、T3b期的有23例(37.7%)。37例(60.7%)患者接受了盆腔淋巴结清扫，中位清扫淋巴结13(8.5～17)个。15例(24.6%)伴有淋巴结转移和41例(67.2%)标本切缘阳性。

目前已证实转移性PCa患者无CRPC生存期与OS呈正相关，并且是OS的独立预测因素之一，因此延长进展为CRPC的时间可以获得更长的OS[23]。综上所述，RARP联合内分泌治疗寡转移性PCa是安全可行的，术中术后未出现严重并发症，并且可以显著延长患者的无CRPC生存期，短期疗效确切，并且可能使患者获得更长的OS，但还需进一步随访。同时我们的研究还存在不足，首先本研究是回顾性研究，存在一定的选择偏倚，并且研究对象均来自同一中心，代表性可能没那么强，样本数量较之前的研究虽然较多，但仍然不足，并且我们的随访时间还不够长，目前所有患者均存活。本研究所有患者均未对转移灶行立体定向放疗，寡转移性PCa转移灶的治疗是否可使患者生存获益目前还有待商榷，需进一步研究。寡转移性PCa的定义目前仍存在争议性，未来应进一步明确其定义。对于RARP治疗寡转移性PCa的临床疗效，期待更多的大样本、多中心的前瞻性队列研究提供更高级别的证据。

例8中译文保留关键词“治理国家能力”和“中国特色社会主义制度”，用动词improve表示“不断提高运用”。 这里译者根据原文的含义进行调整使译文体现出英文的简洁表达特点，又如：