难治性小儿特发性肾病综合征治疗研究进展

黄莉芳

（贺州市人民医院，广西 贺州，542800）

肾病综合征（NS）是一种好发于儿童的临床症候群，患儿多以大量蛋白尿、低蛋白血症、高脂血症和高度水肿为主要表现，可分为原发性和继发性两种，其中以原发性NS最为常见，临床也将其称为特发性NS（INS）[1]。该疾病的首选治疗药物为糖皮质激素，虽然可以有效诱导蛋白质消失，但激素治疗存在的副作用容易增加疾病的复发率。迄今为止，临床根据糖皮质激素治疗反应可将INS患儿分为激素敏感型、激素依赖型和激素耐药型三种种类型，其中激素耐药型、激素依赖型以及等频繁复发型INS均为难治性小儿INS，该类患儿肾脏病理不断进展，极易诱发终末期肾病（ESRD），危及患儿生命安全的同时更降低其生活质量[2]。目前，临床对于难治性小儿INS治疗尚无特效的治疗方式，主要根据患儿不同时间段的病理类型给予相应的对症治疗来控制患儿的病程进展，减少疾病复发和并发症的形成。对此，本文就难治性小儿INS治疗情况展开综述。

1 糖皮质激素

糖皮质激素常见药物包括强的松、泼尼松和地塞米松等。经研究发现[3]，糖皮质作用于人体时可以有效减轻急性炎症时的渗出，减少纤维蛋白的沉着，稳定溶酶体膜，从而降低毛细血管通透性，减少尿蛋白的渗出。但糖皮质激素存在较高的耐药性，既往对于原发性耐药和继发性耐药的患儿均可通过延长疗程和改变药物制剂来缓解患儿的症状。但对于难治性INS患者的治疗单纯依靠糖皮质激素难以发挥显著的疗效，对此临床多将其与免疫抑制剂和细胞毒性药物联合治疗。

2 细胞毒性药物

临床常见细胞毒性药物包括环磷酰胺和苯丁酸氮介。在郭刚智[4]研究中，对照组单纯采用糖皮质激素治疗，观察组采用糖皮质激素联合环磷酰胺治疗，结果显示观察组的总有效率84%高于对照组52%（P＜0.05），且治疗后血浆白蛋白以及24h尿蛋白含量改善情况明显优于对照组（P＜0.05），由此可见，联合治疗的临床效果更胜一筹。经李姝[5]研究发现，采用环磷酰胺冲击联合激素治疗的观察组总有效率96.67%高于采用常规激素治疗的对照组总有效率73.33%，不良反应发生率6.67%低于对照组26.67%（P＜0.05），由此可见在激素治疗基础上联合环磷酰胺冲击治疗可以在保障患者治疗安全性的基础上提高临床治疗效果。分析其原因可以发现，环磷酰胺主要作用于免疫系统的定向干细胞，具有见效慢、作用时间长的优势，而糖皮质激素主要作用与效应细胞，具有见效快的优势，但作用时间较短，因此二者联合治疗可以充分发挥协调互补的作用，进一步提高患者的临床治疗效果。但目前临床对于环磷酰胺治疗的安全性却始终存在争议，并且认为该药物虽然可以缓解患儿的临床症状，但对于降低疾病的复发率方面却无显著助益。

3 免疫抑制剂

临床常见的免疫抑制剂包括环孢素A、他克莫司等。在陈凡[6]的研究中，选取36例难治性INS患儿给予泼尼松联合环孢素A联合治疗，结果显示不同临床类型、不同病理性类型和不同总胆固醇水平的患儿在治疗效果方面无明显区别（P＞0.05），而在不良反应方面主要以肝肾功能异常和新发高血压为主要表现，但经对症治疗或减少药物剂量后症状均明显减轻，由此可见，糖皮质激素与环孢素A联合治疗具有较高的安全性和有效性。但伴随患儿用药剂量的增加，其药物治疗所产生的肾毒性也更加明显。他克莫司在难治性INS患儿中的作用机制与环孢素A相似，但其效力却是环孢素A的50～100倍，可以有效抑制白细胞介素-2的产生与表达，进而抑制T细胞的活化作用而发挥显著的免疫抑制功效。

4 单克隆抗体

单克隆抗体是一种新型的治疗药物，相较于糖皮质激素、免疫抑制剂和细胞毒性药物可以发现靶向治疗的作用，对于由免疫介导的患儿可以发挥更加显著的治疗优势[7-8]。在王美秋的研究中[9]，回顾性分析10例接受利妥昔单抗治疗的难治性INS患儿临床资料发现，10例患儿随访3个月、6个月以及最后一次随访的缓解率分别为30%、40%、40%，且接受RTX治疗前后24 h尿蛋白及白蛋白水平有所改善，更进一步证实利妥昔单抗治疗的有效性。而在高卓的Mete分析中显示[10]，利妥昔单抗治疗难治性INS患儿的疗效良好，临床症状的缓解率高，OR值3.95（95%CI为2.49～6.39），P＜0.01，不良反应多为轻度输液反应；并且Egger`s检验提示P＞0.05，由此可见，纳入的文献无发表偏倚。由此可见表明，利妥昔单抗治疗难治性INS患儿的安全性和维持缓解稳定性方面较其他免疫抑制剂更具优势，可以作为常规免疫抑制剂耐药或依赖的一种替代选择。

5 总结

综上所述，既往难治性INS患儿的药物治疗主要分为糖皮质激素、免疫抑制剂、细胞毒性药物三种类型，其中单一用药的方式难以满足患儿的治疗需求，为进一步发挥协同增效的作用，临床多采用联合治疗的方式，但药物治疗的不良反应仍不容忽视。单克隆抗体既往主要用于肿瘤患者的治疗，现如今已扩展至免疫疾病的治疗，并且与传统的免疫抑制剂相比，它更具备靶向治疗的优势，但对于激素耐药型患儿的治疗效果并不明显 ，因此在患儿今后的治疗中还需明确其具体的发病机制给予个性化的治疗。