直肠癌新辅助治疗后临床完全缓解状态的诊治进展

武爱文，赵一鸣

北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所 恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室 胃肠 肿瘤中心三病区,北京 100142

在过去的几十年中，由于手术技术、影像学、病理学和围手术期综合治疗的发展进步，局部进展期直肠癌(locally advanced rectal cancer，LARC)病人的预后得到了改善。LARC目前的标准治疗包括术前新辅助放化疗(neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT)，全直肠系膜切除术(total mesorectal excision，TME)和术后辅助化疗[1]。尽管这种“三明治”疗法已显著改善了局部复发率，但仍有1/3的病人死于转移性疾病[2]。并且这种治疗模式还存在临时性或永久性造口的风险，严重影响病人生活质量[3-4]。故此，直肠癌治疗的主要挑战是预防远处转移、进一步延长生存的同时改善病人生活质量[5]。

文献报道[6]，接受nCRT的病人中有15%～20%最终会出现治疗后病理完全缓解(yield pathologic complete response, ypCR)，ypCR病人的局部复发率约为1%，5年生存率达95%。对于石蜡病理为ypCR的病人，外科手术实际构成了过度治疗。近期一项回顾性研究报道，在TME手术后ypCR的病人中，手术并发症和吻合口瘘发生率显著高于非ypCR病人[7]。在高度选择的早期直肠癌病人中，采用全程新辅助治疗方案，达到临床完全缓解(clinical complete response，cCR)比例可能进一步提高至20%～40%[8-9]，这部分病人出现ypCR的可能性很高。个体化治疗筛选有潜在机会免除手术的病人，可以降低医疗成本，避免并发症，改善生活质量。

对于nCRT后cCR及近临床完全缓解(near clinical complete response，near-cCR)病人，近年来，器官保留手术和等待观察(watch and wait，WW)策略方面取得了重大进展，均作为LARC甚至较早期直肠癌的替代治疗策略。本文旨在回顾现有的关于器官保留手术和WW的肿瘤学证据。同时对于开展指征及细节问题，结合循证医学证据，展开讨论。

一、等待观察策略

所有关于WW的肿瘤学结局数据多基于回顾性研究的数据，回顾性数据具有可变的治疗方案，没有统一的分期和纳入标准，评效时间往往也不一致。但WW难以获得随机前瞻性数据，因为往往病人很难同意将其随机分为手术组和WW组。但是目前随着国际上WW开展的越来越多，高质量的回顾性研究和Meta分析也为WW的安全性提供了重要的循证医学证据。

Dossa等[10]对23项研究中867例接受WW的LARC病人进行的系统回顾和荟萃分析显示，2年的局部再生率为15.7%，再生后的手术挽救率为95%。作者比较了cCR后进行WW病人和在TME后ypCR病人之间的非局部再生率、癌症特异性死亡率，无病生存率(disease free survival，DFS)和总生存率(overall survival，OS)，两组间差异均无统计学意义。Kong等[11]系统评价分析了9项研究中共370例WW病人，局部再生率为28%，再生后的手术挽救率为84%。WW病人与TME后ypCR病人的远处转移率分别为5.9%和4.3%，差异无统计学意义。生存分析显示两组病人的DFS或OS差异也无统计学意义。2014年国际观察与等待数据库(IWWD)成立，van der Valk等[12]在2018年依托该数据库报告了他们对全球47个中心接受WW的880例病人的肿瘤学结局。这一研究提示2年局部再生率为25%，88%的局部再生发生在前2年，手术挽救率是77%，8%的病人被诊断为远处转移。而总体生存率和疾病特异性生存率分别为85%和94%。

一直以来WW被质疑的方面就是局部再生和远处转移问题。那么局部再生或者WW是否增加远处转移风险呢？GRECCAR-2研究报道，在WW期间有局部再生的病人远处转移发生率明显高于没有再生的病人(36% 比1%)。作者提出，较高的远处转移率可能是由于推迟手术或与局部再生病人本身肿瘤侵袭性高有关[13]。一项系统综述[14]显示，局部再生病人与非局部再生病人远处转移率分别为23.1%和5.5%。而cCR后进行WW病人与TME后ypCR病人远处转移率分别为6.7%～12.1%和3.2%～9.5%，提示WW潜在增加了3%左右的远处转移率[14]。可以看出，WW的主要风险在于出现无法手术拯救的局部再生及略增高的远处转移率，这也是在与病人进行知情同意时的必谈项目。

WW和器官保留手术在器官保留率和直肠功能保护上优势明显。WW病人的器官保留率为70%～82%[15-16]。Renehan等[17]比较了cCR进入WW的病人与接受TME手术病人的3年无结肠造口存活率(colostomy-free survival,CFS)。在WW组中，CFS显著优于手术组(74%比47%，P<0.001)。另一项研究发现接受WW病人的1年内括约肌的保留率高达72%，69%的病人在2年后没有大便失禁情况，并且在所有时间点Wexner评分中位数均为0(IQR，0-0)[5]。Maas等[18]报道接受WW病人与TME后ypCR的病人相比，生活质量评分(QOL)明显改善，Wexner失禁评分较低(0.8比3.5，P=0.182)，排便频率较低(1.8次/d比2.8次/d，P=0.323)。Martens等[15]报道行WW3年后仅有14%的病人有失禁情况，near-cCR接受局部切除术(localexcision，LE)的病人功能较差，其中43%存在失禁。另一项问卷调查研究结果显示，从直肠功能来看，放疗后局部切除劣于单纯放疗病人，单纯放疗病人劣于单纯局部切除病人，主要表现在直肠癌低位前切除综合征(low anterior resection syndrome,LARS)评分和一些排便症状上的差异有统计学意义，而在性功能和泌尿系症状方面，三者间差异无统计学意义[19]。

保证WW策略安全性的前提是严格的cCR/near-cCR诊断标准和规律的随访复查。确立cCR诊断仍需要结合内镜、磁共振、直肠指诊、血癌胚抗原(CEA)水平、胸腹盆CT等检查。目前没有公认的诊断标准，使用较多的是纪念斯隆-凯特琳癌症中心(MSKCC)的三级诊断标准[5,20]。这5项检查各司其职，其中内镜的地位最高，能够最直接地对病灶展开观察，值得注意的是内镜中的活检地位尴尬，即便活检阳性也可能为退缩中凋亡的癌组织，活检阴性则可能是因为肿瘤的退缩呈碎片化的情况，所以并不作为必须项目。磁共振在原发灶评估上作为内镜的重要补充，弥散加权能够提供重要的参考，同时对于淋巴结的评估主要依赖磁共振。直肠指检则与医生的经验密切相关，且成本低，可以相对频繁进行，往往能够通过质地、活动度等特点提供重要的信息。血CEA及CT则作为单项否决项目，一旦存在CEA异常增高或者远处转移征象，则不考虑WW。近年来，各方研究者均在寻求对于cCR诊断的新方法，其中比较有前景的当属循环肿瘤DNA(circulating tumor DNA, ctDNA)、激光共聚焦内镜(probe-based confocal laser endoscopy,pCLE)[21-23]。Murahashi等[21]报道治疗后ctDNA的变异等位基因频率(variant allele fraction，VAF)值与治疗前ctDNA的VAF值之比大于80%，是cCR的独立预测因素。Zhou等[22]则通过检测治疗前后和手术前后病人的ctDNA，发现29例ypCR病人的基线ctDNA均为阴性，并且基线的ctDNA VAF值是病人无远处转移生存率的独立预测因素。pCLE技术用于直肠癌新辅助治疗后的cCR评效判断，在47例病人中尝试开展。总结了包括不规则陷凹征、出芽、背对背腺体、筛样结构等特征与残余肿瘤密切相关。pCLE技术判断cCR的敏感度、阴性预测值均为100%，特异度为71.4%，阳性预测值为95.2%[23]。另一项研究则用真实世界的数据分析了最佳的随访间隔，发现局部再生98%在前2年内。在前2年内，每3个月做1次内镜检查，每3～6个月做1次MRI检查是最佳方案。其他更长间隔的方案，会引起0～5个月的再生或转移事件发现延迟。而超过2年后，将检查间隔延长至6～12个月并没有引起再生或转移事件发现延迟[24]。

总体来看，新辅助治疗后cCR病人进入WW或接受器官保留手术，在直肠功能保护上优势明显。目前对于新辅助治疗后达到cCR、near-cCR的病人来说，标准治疗仍是新辅助治疗后外科手术，但对于保肛意愿强烈的低位直肠癌病人，在接受WW的相关风险低、随访依从性好的情况下，可以将WW作为合理的治疗选项。

二、器官保留手术(即LE)

在nCRT后评效为cCR或near-cCR的病人中，采取器官保留手术即LE也是一个安全有效的治疗选项。多项研究证实了在nCRT后的直肠癌病人中开展LE的安全性，GRECCAR-2研究纳入了初始分期为cT2～3N0M0、治疗前肿瘤直径小于4 cm、治疗后达到cCR/near-cCR、残余瘢痕小于2 cm的145例病人，比较了nCRT+LE组(74例)与nCRT+TME组(71例)的长期生存情况，5年OS分别为84%和82%，5年DFS分别为70%和72%，5年远处转移率分别为18%和19%，5年局部复发率均为7%[25]。CARTS研究纳入了初始分期为cT1～3N0M0、治疗后反应良好的55例病人，5年OS为82.8%，5年DFS为81.6%，5年远处转移率为17%，5年局部复发率为7.7%[26]。ACOSOG Z6041研究则纳入了76例初始分期为cT2N0M0的新辅助治疗后接受LE的病人，3年DFS为88.2%，局部复发率5%，远处转移率6%[27]。可以看出从安全性上，nCRT+LE的组合能够媲美传统的nCRT+TME组合。在技术上，新辅助治疗后LE对术者要求较高，深度上要求是肠壁全层，广度上局部切除的切缘需要充分考虑到原肿瘤的直径和边界，达到所谓的金字塔型切除[28]。Hayden等[29]发现，肿瘤局部再生病人中49%的再生肿瘤位于溃疡边界以外，在肉眼可见肿瘤周围的1～3 cm仍旧能检测到肿瘤组织。Perez等[30]发现，nCRT后约有37%的肿瘤仍有碎片状残留，53%的肿瘤退缩后仍在黏膜的下方有残留。

术后管理上，nCRT后LE病人容易出现切口裂开，术后疼痛情况常见。Perez等[31]发现nCRT后LE病人的切口裂开发生率远高于普通LE病人，分别为61%和23%，而再入院率分别为43%、7%，切口裂开的中位时间为1周，愈合的中位时间为8周。

三、新辅助治疗后的TME手术

外科手术传统上是nCRT后的标准治疗，但越来越多ypCR病人在手术后被检出，反映了一定程度的医疗资源浪费和过度医疗，给病人、医疗系统造成了负担，所以个体化分层治疗势在必行。但是外科手术在新辅助治疗后反应良好的病人群体中依旧担任着守门员的角色，为病人的远期生存保驾护航。比如在LE后病理提示肿瘤浸润过深，可追加补救性TME手术。目前国内多个中心仍采取相对保守的策略，对行LE存在以下高危因素的病人，建议再次行TME手术：ypT分期≥T2，低分化腺癌、印戒细胞癌、黏液腺癌，有脉管癌栓、神经浸润、放射状或基底切缘阳性[20]。目前比较有争议的高危因素是ypT分期≥T2，GRECCAR-2研究中因ypT分期≥T2行TME的28例病人中，仅有1例发现肠壁存在残存肿瘤，但另有7例石蜡病理证实有转移淋巴结。该研究还发现，LE术后补救性TME的并发症发生率较高，在有潜在保肛可能的病人中需要充分权衡利弊，谨慎选择局部切除[13]。

对于WW后的局部再生，TME是标准治疗，从直肠功能上看，WW后肿瘤再生后进行补救性TME的病人与新辅助治疗后常规行TME的病人比较，直肠功能上没有明显差异[32]。但也有研究者尝试了拯救性局部切除术的可能性。近期荷兰的一项研究中84例局部再生接受拯救手术，其中26例接受拯救性LE，其中2例局部复发再次行TME，其余19例未复发，5例因病理高危因素(ypT≥2)行补救性外科手术，但4例未发现肿瘤残留[33]。在指征把握上，该研究要求病人具有强烈的保肛意愿，且病变局限。巴西团队也有尝试拯救性LE的经验，73例局部再生病人中，接受拯救性TME者43例，另有22例接受拯救性LE。接受拯救性TME和拯救性LE病人的3年及5年无局部复发生存率未见显著差异，在无远处转移生存率方面，拯救性LE组优于拯救性TME组[34]。而该研究进行拯救性LE的指征是肿瘤直径小于3 cm的浅病变(ycT1～2)且MRI上要求ycN0和ycEMVI。

直肠癌新辅助后治疗策略的选择，需要医生利用循证医学证据，在保证医疗安全的前提下，掌控直肠癌治疗中的实线与虚线，结合病人自身的意愿，充分衡量风险与收益，共同决策，从而最终实现个体化治疗。