儿童门冬酰胺酶相关性胰腺炎21例临床分析

张智晓 陆爱东 左英熹 贾月萍 丁明明 张乐萍

北京大学人民医院儿科（北京 100044）

急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）是儿童最常见的血液系统恶性疾病，目前以门冬酰胺酶（asparaginase，Asp）为主的联合化疗方案显著提高了ALL患儿的缓解率和生存率，但同时治疗相关的毒性也越来越受到关注[1]。Asp 通过将门冬酰胺水解成门冬氨酸和氨来消耗外源性门冬酰胺。与正常细胞不同，恶性淋巴母细胞不能合成门冬酰胺，导致蛋白质合成不足进而引起淋巴母细胞的凋亡[2]。研究发现，Asp 与急性胰腺炎、严重高脂血症、过敏反应、血栓形成和肝毒性等有关[3]。其中，Asp相关性胰腺炎（asparaginase-associated pancreatitis，AAP）是指在接受Asp（左旋门冬酰胺酶L-asp、培门冬酰胺酶PEG-asp或欧文门冬酰胺酶Erwinia-asp）治疗后出现的急性胰腺炎，是Asp 治疗中断或完全停用最常见的原因，导致患者无事件生存（event free survival，EFS）率下降[4-5]。目前AAP发病机制尚未完全阐明，缺乏确切的预测方法。本研究回顾分析21例AAP患儿的临床特点及预后情况，旨在为临床诊治提供数据和经验。

1 临床资料

2012 年1月至2019 年12 月在北京大学人民医院儿科接受Asp联合化疗的初诊ALL患儿711例，用药后合并急性胰腺炎的有21例，AAP 发生率为3.0%。其中，ALL按照形态学-免疫学-细胞遗传学-分子生物学进行分型诊断[6]。AAP的诊断标准及严重程度分级参照急性胰腺炎2012年亚特兰大诊断标准[7]：在接受Asp治疗后出现下列临床表现和辅助检查结果：①出现腹痛等急性胰腺炎症状、体征；②血淀粉酶/脂肪酶达到正常上限的 3 倍及以上；③影像学检查（超声、CT或MRI）显示胰腺炎表现。满足上述 3 条标准中的 2 条及以上者可诊断为AAP。严重程度分级：①轻型，症状或酶学改变不超过72小时，且影像学表现无胰腺假性囊肿或脓肿及出血坏死；②重型，症状或酶学改变超过72小时，或存在出血坏死性胰腺炎、胰腺脓肿、假性囊肿，死亡。排除与创伤、胆道梗阻或高脂血症相关的胰腺炎患儿，以及在使用Asp前胰腺影像学异常的患儿。

ALL 患儿均采用改良的德国柏林-法兰克福-蒙斯特（BFM）方案[8]。诱导治疗采用CODPL（环磷酰胺、长春新碱/长春地辛、去甲氧柔红霉素、泼尼松/地塞米松、L-asp）方案，巩固强化和再诱导治疗采用大剂量甲氨蝶呤（MTX）、长春新碱/长春地辛、泼尼松/地塞米松、去甲氧柔红霉素、培门冬酶、大剂量阿糖胞苷（Ara-C）等药物序贯、交替治疗，约每6 个月应用1次CODPL方案再诱导治疗，共2轮。在整个巩固治疗过程中，共进行了15 轮大剂量MTX 和3 轮大剂量Ara-C。维持治疗采用巯嘌呤和甲氨蝶呤。化疗期间规律予甲氨蝶呤，阿糖胞苷和地塞米松三联鞘注以预防中枢神经系统白血病（CNSL）。总疗程为 3～3.5年。

诱导化疗采用L-asp 1万单位/(m2·次)，隔日一次，共10次。巩固及再诱导化疗采用培门冬酶2500单位/(m2·次)，共8 次，每次最大量不超过3750单位，分部位肌注，单部位≤2 mL。Asp用药后14天内均严格低糖、低脂饮食，之后逐渐过渡到正常饮食。化疗前后常规检查生化全项、凝血功能、血尿淀粉酶等。L-asp皮试阴性者方可用药，培门冬酶用药前无需做皮试，视情况常规给予西替利嗪、氢化可的松等预防过敏。用药前做好抗过敏性休克的准备，用药时心电监测等密切观察4小时警惕超敏反应发生。若应用期间出现肝功能及凝血、血糖等异常情况，予以相应对症支持治疗。

21例AAP 患儿中，男10例、女11例，中位年龄8岁（3～18 岁）。原发病均为B 细胞型ALL（B-ALL）。其中，标危组8例、中危组6例、高危组7例。融合基因检测，WT16例、IgH重排 4例、TCF3-PBX14例、BCR-ABL 13例、ETV 6-RUNX 13例、PRAME2例、IKZF1突变2例。8例患儿发病前有进食油腻食物或暴饮暴食病史。7例AAP发生于诱导化疗期，接受L-asp后，中位次数7次（1～10次）；14例发生于巩固化疗期，即PEG-asp 治疗后16.5天（2～22天），中位使用次数为4.5次（1～9次）。轻型AAP 14例、重型AAP 7例。

21例AAP患儿中，临床表现腹痛20例（95.2%），背痛2例，呕吐11例，腹胀 9例，发热6例，5例出现休克表现；5例有腹膜炎体征（压痛、反跳痛、腹肌紧张）。患儿自出现症状至确诊的中位时间为1（0～7）天。

所有患儿均行血清淀粉酶检测，19例行血清脂肪酶检测。AAP诊断时血清淀粉酶和脂肪酶的中位数分别为471 U/L（范围25～1632 U/L，正常上限125 U/L）和287.1 U/L（范围4.6～2213.7 U/L，正常上限31 U/L）。4例淀粉酶水平低于正常上限至少3 倍的患儿，脂肪酶达到正常上限的3 倍。16例患儿出现低钙血症（＜2.2 mmol/L），9例高三酰甘油血症（＞1.7 mmol/L）。10例患儿合并高血糖，其中6例短期使用胰岛素治疗。

13例患儿行腹部B 超检查，其中6例可见胰腺形态饱满、体积增大、回声不均、胰周积液等，6例患儿未发现急性胰腺炎征象，1例显示不清。20例患儿行腹部CT检查，17例可见胰腺体积增大、胰周脂肪间隙模糊等，其中4例复查CT 时发现假性囊肿，1例同时发生胰腺脓肿。

所有患儿均给予禁食、禁水，必要时胃肠减压，补液及营养支持，奥美拉唑抑酸，生长抑素或奥曲肽、乌司他丁抑制胰酶分泌，根据病情需要使用广谱抗生素防治感染。2例患儿因病情迅速恶化，前者出现心力衰竭、胰性脑病、急性呼吸窘迫综合征，后者出现腹胀和休克症状，转至儿科重症监护病房（PICU）治疗。18例采用静脉营养支持治疗，3例采用经鼻空肠管喂养。外科干预治疗5例，其中2例行腹腔穿刺置管引流术，2例行腹腔镜胰管支架植入术，1例患儿行3次腹腔镜脓肿清除术及1次囊肿切除术。

14例轻型AAP患儿中，4例在急性胰腺炎恢复后再次使用L-asp 化疗，其中1例于L-asp 治疗后1 天出现腹痛、呕吐，血淀粉酶268 U/L，脂肪酶485.9 U/L，腹部B 超示胰腺因肠道气体干扰显示不清，腹部CT示胰腺形态饱满，新发腹腔积液，考虑再发AAP，经治疗3天内症状缓解，胰酶下降，为轻型AAP，此后未再使用Asp化疗。其余3例患儿耐受良好，未再发AAP。7例重型AAP患儿均未再使用Asp治疗。

4例（19.0%）发生AAP的严重并发症，即假性囊肿、脓肿、出血/坏死性胰腺炎。1例患儿单独存在假性囊肿，3例同时存在假性囊肿和坏死性胰腺炎。末次随访（2021 年1 月1 日）时，1例水肿型胰腺炎患儿因症状加重，放弃治疗回当地后死亡，1例患儿发生慢性胰腺炎、继发性糖尿病，需长期使用胰岛素治疗，其余19例患儿未发生间歇性腹痛或胰酶升高，考虑胰腺炎已愈。

2 讨论

Asp制剂自20世纪60年代末应用以来，对于儿童ALL缓解率及长期无病生存率的改善起到重要作用。胰腺炎是Asp不耐受的最常见原因，39%的患儿是因发生胰腺炎而提前终止Asp 化疗[4]。据文献报道，儿童AAP的发病率为2%～18%[2]，高达2%～5%的病例发生与胰腺炎相关的死亡[9]。不同研究报道的AAP发生率差异较大，可能在一定程度上反映了不同研究对AAP 的定义不同以及化疗方案之间存在差别。本组患儿采用目前国际上较公认的修订版亚特兰大标准，AAP发生率为3.0%，与之前的研究一致，除1例患儿放弃治疗外，没有胰腺炎相关的死亡病例，这可能得益于支持治疗等措施的改进。

AAP 确切发病机制尚不清楚，缺乏有效预测指标。现有文献表明，ALL患儿中AAP的发生与疾病危险度、性别、起病时的白细胞计数、Asp的累积剂量及剂型之间没有明显的关联。而与以下4个因素可能具有相关性[9-12]：①10～18岁的患者发生急性胰腺炎的风险是年轻患者的2.4 倍；②联合应用其他药物（如6-巯基嘌呤、柔红霉素和泼尼松）可增加AAP的发生风险；③存在严重高脂血症；④存在特殊的遗传基因。本研究显示，胰腺炎倾向于在最初几剂Asp治疗后发生，这表明AAP发生可能是潜在的易感性的作用，而不是药物的累积效应。已有证据表明，PRSS1-PRSS2、ULK2、RGS 6及CPA2等基因多态性与AAP 相关，但这些相关性有待进一步验证[13-15]。

AAP 的主要临床表现为腹痛、腹胀、恶心、呕吐、发热等，但对于症状不典型者易延误诊断。一项针对北欧儿童血液与肿瘤学协会（Nordic Society of Paediatric Haematology and Oncology，NOPHO）ALL 2008 方案中45例AAP 患儿的研究发现，64%的患儿表现为全身炎症反应综合征（SIRS），42%的患儿在诊断时有发热[2]。因此，如果没有检测胰酶，也未进行腹部影像学检查，则AAP 很容易被误认为败血症。本研究中4例患儿的淀粉酶水平未达正常上限的3 倍，但脂肪酶水平至少高于正常上限的3 倍，符合诊断标准。因此，有必要同时测定血清淀粉酶和脂肪酶。虽然胰酶水平的升高总是与急性胰腺炎的发生有关，但升高的程度与胰腺炎的严重程度无关[16]。已有研究指出，胰酶无症状升高不能预测胰腺炎的发生，因此，目前胰酶仅作为胰腺炎的诊断指标，而不能作为预测指标或评估病情严重程度的 手段[17-18]。

影像学检查方面，腹部超声检查无辐射，易于在床边进行，尤其危急情况下可优先使用，但结果可能会受到肥胖和肠道气体的影响。美国的一项回顾性研究显示，超声检测AAP 的总敏感度为47%，而CT 为98%，且超声对常见不良事件评价标准（CTCAE）分级4级（86%）和坏死性胰腺炎（67%）的敏感性最高[19]。本组患儿超声检出率仅46.2%，与文献报道一致。此外，研究发现，连续超声监测并不能预测AAP 发生，因此不建议ALL 患儿使用Asp 期间监测腹部超声以预测AAP[20]。腹部CT扫描对AAP的检出敏感性较高，受肠道气体干扰较小，是评估急性胰腺炎严重程度的较好工具。有研究根据CT影像特征和改良CT严重程度指数（modified CT severity index，MCSI）对胰腺炎严重程度进行分级并分析相关影响因素，发现MCSI可能与静脉麻醉剂的使用、血尿素氮和淀粉酶峰值水平有关[21]。

治疗方面，患儿一旦诊断AAP，立即暂时停用Asp，禁食，充分的液体复苏，并给予胰腺分泌抑制剂作为主要治疗。在AAP 的早期阶段，肠道休息是必不可少的；然而最佳的禁食时间仍然不确定，但有研究支持至少需要禁食3 天[22]。近来则提倡早期营养疗法，推测可减少细胞因子反应、胃轻瘫和肠梗阻的发生率。研究显示，72 小时内开始营养支持，特别是肠内营养（enteral nutrition，EN），也可以是肠外营养（parenteral nutrition，PN），可减少并发症，延长生存时间[23]。有研究建议，对于已康复并需要后续Asp治疗的患儿，常规提前放置鼻空肠管以备未来的EN 需 要[24]。儿童对鼻空肠管有良好的耐受性，可作为AAP患者短期EN 的主要手段。临床上目前已广泛使用奥曲肽治疗儿童急性胰腺炎，并且已有研究指出，奥曲肽及鼻空肠管EN在预防AAP方面有一定疗效[25-26]。重症急性胰腺炎是一种危及生命的疾病，其特征是全身炎症反应和由此导致的多器官功能障碍。连续性肾脏替代疗法（continuous renal replacement therapy，CRRT）消除炎症介质，调节液体和电解质失衡，维持酸碱平衡，有效减少对肾脏和其他器官的损害。本组1例患儿在PICU 接受CRRT 治疗，显示出良好的治 疗效果。

AAP发生后再次暴露于Asp的可行性值得关注。研究显示，轻型AAP患者再次暴露于Asp是安全的[2]。超过80%的轻型AAP患者和3例重型AAP患者均对再次使用Asp有良好的耐受性，因此认为放宽AAP后再次暴露于L-asp 的标准是可以考虑的。来自PTWG（Ponte di Legno Toxicity Working Group）多中心研究数据表明，由于再发AAP 的风险与第一次AAP 的严重程度无关，且再发AAP并不增加并发症风险，因此Asp再暴露应主要取决于其预期的抗白血病疗效[27]。而早期研究报告称，再次使用L-asp后发生AAP的风险为0%～62.5%，但研究例数较少[9]。本组患儿中4例轻型AAP 患儿再次使用L-asp 化疗，1例再次发生急性胰腺炎，与文献报道一致。最近的ALL 指南建议，重型AAP患者禁止接受任何Asp作为前瞻性化疗方案[28]。可以看到，这些研究使用的分级标准并不一致，如MCSI、CTCAE、美国国立癌症研究所通用毒性标准（NCI-CTC）或儿童肿瘤协作组（Children Cancer Group，CCG）标准来划分儿童AAP的严重程度，所报告的重型AAP 的发病率从7%到66%不等[10]。因此有必要建立一个明确的儿科AAP分类，而这将需要大型前瞻性试验和更长时间的随访研究。

综上所述，在使用Asp 化疗期间，临床医师应加强宣教，严格按照应用常规，注意患儿的临床症状(如腹痛、呕吐等）及血清淀粉酶和脂肪酶水平。一旦怀疑胰腺炎，应尽快进行胰腺影像检查。早期发现急性胰腺炎对提高治疗效果非常重要。与其他科室(如儿童消化科、营养科、PICU、外科)的联合治疗对于改善AAP 的预后也很重要。期待更多相关研究及再暴露指南的推出，以实现Asp 合理应用及临床获益 最大化。