血浊-脑浊-脑毒理论对阿尔茨海默病防治指导意义初探*

赵冠华 ，孙伟明 ，王凯 ，崔远武

（1.天津中医药大学，天津 301617；2.天津中医药大学第二附属医院，天津 300250；3.深圳市宝安纯中医治疗医院，深圳 518100）

阿尔茨海默病（AD），又称老年性痴呆，是一种神经退行性疾病，临床上以进行性记忆障碍、认知功能下降为主要特点[1-2]，国际报告预计到2030年全球痴呆（AD）患者将超过八千多万[3]，给家庭和全社会带来沉重的负担。目前AD的西医治疗药物，主要有盐酸多奈哌齐、盐酸美金刚片等，但因其靶点单一，疗效并不尽如人意。中医药虽具有多靶点治疗AD的优势，但临床治疗中缺乏系统、规范的理论指导。基于此，结合AD西医的研究进展以及日益完善的中医理论体系，逐渐形成了“血浊-脑浊-脑毒”理论体系，并于治疗AD中取得了较好的临床疗效，因此本文初步探讨“血浊-脑浊-脑毒”理论体系在AD发病和治疗中的指导意义。

1 中医对AD的认识

AD 属中医“呆病”“善忘”“文痴”“痴呆”范畴，病位在脑，病机根本在于肾精不足、髓海空虚。肾为人体的先天之本，肾精为人体生长发育的根本物质，肾生髓，脑为髓之海，脑为元神之府，髓海充盈，才能保证神的机敏思虑功能正常。脑是脑神所在之处，肾精是保证神功能正常的重要物质基础。脑神有赖于气血的濡养才能保证正常的精神、思维活动，肾精充盛，则髓盛而神机灵巧聪慧，脑神才能发挥统御五脏六腑四肢百骸的功能。肾精作为构成人体最基本的物质基础，其盛衰直接影响人体生命生长壮老已的全过程。《黄帝内经》中载“肾藏精，精充骨而生髓，髓聚而为脑，髓满而脑髓充，精脱而脑髓消”“肾不生，则髓不能满”。王清任《医林改错·脑髓说》载：“年高无记性者，脑髓渐空；年高肾虚，髓海空虚，发为呆病。”这一论述与现代科学对脑发育及衰老的认识相一致[4]。肾精亏虚又会影响津液输布，五谷之津无法内渗骨空，化生痰浊瘀血进一步加重髓海空虚，加速衰老。

保证人体气血正常运行的通路称之为经络。脑中络脉，发挥运行气血、排污泻浊的作用，称为脑络，在生理上“脑为元神之府”，脑通过脑络发挥其神明的功能[5]。AD患者年老体衰，肾亏髓减，气血本虚，或饮食起居失常，体内津液运行不畅，多聚湿生痰、凝血为瘀，痰瘀阻络，造成脑络受损而发病，证属本虚标实。

2 血浊-脑浊-脑毒理论体系的形成

血浊-脑浊-脑毒体系是渐进性加重的病理进程与AD发病进程相契合，具体论述如下。

2.1 血浊与AD“血浊”两字首见于《灵枢·逆顺肥瘦》曰：“刺壮士真骨，坚肉纵节监监然，此人重则气涩血浊，刺此者深而留之，多益其数。”此处“血浊”，即指血中的浊邪。人体中所有的物质和能量代谢都是以水液为载体，当先天肾精不足、气机不畅时，均会出现水液代谢障碍从而引起一系列疾病。血液是人体中水液的重要组成部分，对人体精微物质的输布、糟粕的排泄、水液的调节起着十分重要的作用，任何一环出现问题都会造成血中浊邪的产生。

王新陆教授在《脑血辨证》一书中最早提出了“血浊”理论，他认为血浊是指血液成分浑浊或功能紊乱，有害代谢产物在血液中的滞留、血液流变学异常改变及循行障碍等都可以称为血浊，主要包括血成分改变和血循状态异常两个方面[6-7]。血浊包括过剩的水谷精微以及人体内各种代谢产生的糟粕，如西医中异常表达的血糖、血脂、肌酐、尿素氮等；中医中的痰浊、湿浊、脂浊、瘀浊、血浊、气浊、雾浊、水浊、浊毒、秽浊等[8]。血循状态异常又可促进浊邪物质的产生，各种病理产物互相之间互相促进，形成恶性循环，对人体产生极大的不利影响。血浊随血液运行全身，致病广泛，可导致全身脏腑、形体、官窍的病变，血浊污心则为心浊，血浊污肺则为肺浊，血浊污脾则为脾浊，血浊污肝则为肝浊，血浊污肾则为肾浊[9]。

冠心病、高血压病、糖尿病、中风、代谢综合征等多种现代常见高发疾病的发生、发展及转归，均与痰浊、脂浊、瘀浊等密切相关，是血浊致病的典型代表[10]。文献报道高血压病、糖尿病、动脉粥样硬化、高同型半胱氨酸血症等都是AD的危险因素[11]，在AD的发生发展过程中，以痰浊瘀血为代表的血浊之邪是重要的致病因素。有研究证实，随着生活节奏的加快和经济压力的上升，不良生活习惯和情志异常，也促进人体代谢异常以及血中浊物的增多，促进了血浊的形成[12]。同时，环境污染加剧和有害物质排放增多，使更多浊气以及浊物进入人体，研究证实，这些污染物会增加AD和AD样脑病变的风险[13]。通过呼吸、饮食进入人体的各种有毒物质和内生的各种浊毒与内生浊物共同加速了血浊的发展，促进了脑浊、脑毒的生成，加速了AD的发生。由此可见，血浊可以通过直接和间接多种途径导致AD。因此，血浊是AD发生的前驱状态。

2.2 脑浊与AD 血浊随血循运行全身，所到之处均可致病。血能养髓，血浊伤髓，伤脑髓则神昏呆滞、健忘语謇，甚则肢体瘫痪等[14]。血浊污脑伤髓，即为脑浊，加重肾精亏虚，进一步加速衰老[15]，出现健忘、“智不足”等临床表现。中医证候学调查显示[16]，肾虚精亏证为AD的主要证型，气滞血瘀、痰浊阻窍是其主要兼夹证候。

苏芮等[17]和刘晓慧等[18]从“毒损脑络”角度分析AD 的病因病机，认为 Aβ（β-amyloid peptide）的生成过多或清除减少，可被看作是人体肾精亏虚，脏腑功能紊乱产生的痰浊瘀血，此类浊邪，专侵脑髓，即为脑浊。其中Aβ在脑内寡聚化并异常累积后，引发炎症反应、氧化应激、细胞凋亡等过程[19]。Tau蛋白过度磷酸化能促使和微管蛋白的结合力下降，形成神经纤维缠结（NFTs）[20]。脑内增多的Aβ和过度磷酸化的Tau蛋白在尚未形成淀粉样斑块和神经元纤维缠结时，即是脑浊的典型代表。

2.3 脑毒与AD 浊邪日久，易蕴结成毒。姜良铎等[21]指出，所谓毒，泛指对机体有不利影响的物质，毒有内外之分，大气污染、食品污染，以及人体代谢过程中产生的各种代谢废物、超量的正常生理物质、不循正确部位的物质等均称之为毒。中医之毒邪多由内生之痰浊瘀血等病理产物，蕴积日久转化而成，是对人体脏腑经络造成严重损害的致病因素，即如何梦瑶《医碥》云：“气本清，滞而痰凝，血瘀则浊矣。”《金匮要略心典》：“毒者，邪气蕴结不解之谓。”根据现代毒邪络病说，痰瘀日久，毒邪则变化而生。血浊日久，各种浊邪（脂、痰、瘀等）互相纠缠、交织在一起，形成危害更大的实质形毒邪（如动脉硬化、粥样斑块、血栓、结石等），严重损害五脏六腑并影响其功能。脏腑功能紊乱、阴阳失调、气血津液运行不畅、痰浊瘀血内生是毒邪产生的重要病理基础。

内生浊毒一旦形成，将败坏形体、耗伤脏腑经络。王永炎[22]指出：“毒，何谓也，邪气亢盛，败坏形体即转化为毒。毒系脏腑功能和气血运行失常使体内的生理或病理产物不能及时排出，蕴积过多而生成。毒邪可败坏形体，损伤脑络。”

脑为清灵之府，邪不可受。年高之人脏腑虚衰，髓海空虚，或气虚，或气滞，血行不畅，津液敷布失常，血浊内生，痰瘀互结，郁阻体内，浊邪污脑，毒邪既生，结滞脑络，髓减络损，故神明失用。苏芮等[17]认为Aβ沉积属于“内生毒邪”范畴。神经元的凋亡缺失同肾虚精亏、髓海不足的病机暗合；Aβ和Tau蛋白的异常聚集所形成的淀粉样斑块和NFTs正是AD患者中脑毒的典型代表，是造成脑络受损的重要原因之一。

在脑神发挥正常功能的过程中，脑络发挥着重要的作用，是保证脑神思机巧的最基本的单位。健忘、情志异常等AD的临床表现产生的最直接因素就是脑神失用。随着年龄增加，基础病的长期影响，气血运行不畅，机体产生许多有害物质并不断入血。同时不良生活习惯的影响、环境污染、营养物质过剩以及浊气浊物的进入并不断累积，并随着时间的推移，渐渐形成了血浊-脑浊-脑毒的完整致病体系。

“毒损脑络”理论是王永炎结合多年临床经验提出的理论，该理论的提出大大推动了中医脑病学的发展，为AD的研究提供了重要的理论基础[22]，脑络受损是脑神功能失常的最直接因素，也是AD发病的最直接因素。苏芮等[17]和刘晓慧等[18]认为Aβ作为AD的病理核心，从“毒损脑络”的理论来分析，可以被看作是人体肾精亏虚，脏腑功能紊乱产生的痰浊瘀血，属于“内生毒邪”范畴，此类脑毒与AD患者脑中淀粉样斑块、神经原纤维缠结、营养不良的神经元突起、广泛的神经元丢失和胶质增生等特征存在着一定的相似性。AD患者大脑中的3种主要的病理特征：神经元丢失、淀粉样斑块和神经原纤维缠结[23-24]，与AD肾亏髓减、脑毒内生、毒损脑络的病因病机相印证。因此AD主要由于肾精亏虚，髓海亏虚，脑浊内生，毒损脑络，神机失用而发病。

现代研究表明，脑血管功能障碍会导致AD[25-26]。在Aβ入血的过程中，神经血管单元（NVU）[27]起着重要的作用。NVU包括脑血管内皮细胞、血管平滑肌细胞、非神经元和神经元，控制着血脑屏障（BBB）的通透性和脑血流，并维持神经元“环境”的稳定，是神经元正常运行的基本单元。构成NVU的细胞，有吞噬和降解Aβ的能力，同时能介导Aβ通过血脑屏障形成动态平衡，促使Aβ进入外周组织被降解，在维持正常神经元功能中发挥着重要的作用[25，27]，这是中医脑络功能正常的具体表型之一。NVU受损会造成有毒物质的积累和排出减少，具体表现为当脑血流量（CBF）降低、缺氧和BBB功能障碍降低了潜在的血管毒性和神经毒性分子从实质中的清除[28]；可能导致脑组织Aβ清除障碍[29]，外周Aβ通过血脑屏障的流入增加[30]，共同导致Aβ在脑实质和脑血管中积累[12]；BBB功能障碍先于老年斑沉积以及认知损害[31]。可见NVU在维持脑神的正常生理功能中有着重要的作用，与中医的“脑络”概念不谋而合。

AD患者由于痰浊瘀血等阻滞脑络，脑络正常生理功能被破坏，从而产生神机失用的症状。随着中医对AD发病更深入的认识，“毒损脑络”也是AD的重要病机——具有神经元毒性的病理产物可以造成神经元退行性病变。

3 血浊-脑浊-脑毒理论体系对AD的指导意义

3.1 血浊-脑浊-脑毒理论对AD治疗的指导意义 AD是肾精亏虚，髓海不足，脑浊内生，毒损脑络从而产生的疾病。其中脉道异常、血中浊物增多以及血的正常功能障碍是AD发病的前期病理基础。血浊污脑，即为“脑浊”；产生的实质性病理产物，即为毒邪，进一步影响神经元的功能并造成神经元的凋亡缺失，加重了肾精亏虚、髓海不足的根本病理基础，加重了脑络的功能受损促进痴呆的进展。脑毒的典型代表是淀粉样斑块和NFTs。

基于上述血浊-脑浊-脑毒理论体系，肾亏髓减为疾病的发病基础，血浊为AD的前期病理基础，脑浊-脑毒损伤脑络是AD发病的关键。因此，确定AD的治疗以扶正祛邪为主，即以补肾益精、化浊开窍为治疗法则。如益肾化浊方治疗AD，组方中淫羊藿、肉苁蓉充肾精，温肾阳，女贞子、何首乌益精髓，滋肝肾，应“阴中求阳，阳中求阴”之意；石菖蒲开窍化湿，安神益智。川芎为血中气药，祛瘀活血，生黄芪益气固本，两者合用可起清化脑浊功效；全方相辅相成，共奏补肾益精、化浊开窍之功[32-33]。益智痴呆方中，熟地黄、山茱萸、鹿角胶、益智子补肾填精，黄芪、当归益气养血；石菖蒲、远志祛痰化浊；郁金理气；川芎、酒大黄活血祛瘀，全方共奏益肾祛浊之功[34]。

3.2 血浊-脑浊-脑毒理论对AD预防的指导意义 AD临床前期与血浊理论密切关系，各种基础疾病、环境、饮食污染等均为AD发病危险因素[11]，即均能导致血浊的产生。研究表明地中海饮食延缓认知障碍的发生发展，对AD的发病有预防作用[35]；同时，增强身体锻炼，能明显改善认知功能，延缓认知障碍，有规律的锻炼和身体活动，特别是在中年期间，与改善脑血管功能和降低痴呆和AD的发生率有关[36]。未病先防，将血浊拒之门外，是预防AD的重中之重。既病防变，若已患AD，不论处于何种阶段，均应以治疗基础病为主，引导患者保证健康饮食和生活习惯，规律进行锻炼身体，配合中药益肾祛毒，防止向更严重的浊毒方向发展。如此，“未病先防，既病防变”，将AD的预防与治疗紧密结合，有效延缓AD的发生与发展。

4 结语

“肾藏精，生髓通于脑”为AD的防治提供了坚实的基础，肾亏髓减为AD发病之本；血浊-脑浊-脑毒理论体系是AD发病的关键，为AD发病之标。血浊即相当于AD的发病的病理前期，当出现脑浊-脑毒病理状态时，即为AD的疾病状态时期。AD患者的皮层和边缘结构的神经元和突触丧失、大脑萎缩，质量和体积减少，产生淀粉样斑块和NFTs，是AD肾亏髓减、毒损脑络的病因病机的重要表现之一。血浊是脑浊产生的温床，血浊日久产生的物质病理性堆积即是脑浊，脑浊发展到一定阶段必然形成的实质病理产物是为脑毒，最终损伤脑络，进而影响脑神的生理功能，促进AD的发生和发展。“毒损脑络”理论是当代中医在脑病的治疗种对中医理论的重要发展，血浊-脑浊-脑毒理论体系在此基础上，结合现代科学研究所提出的理论依据，对AD的防治有着一定指导作用。