高尿酸血症与多系统疾病关系的研究进展

赖 娜，庞雅玲，王养维

（1.延安大学医学院,陕西延安 716000；2.陕西省人民医院内分泌科，西安 710068）

在正常嘌呤饮食状态下，无论男性还是女性，非同日两次测得的空腹血尿酸水平超过420μmol/L，即称为高尿酸血症。据统计[1]，目前中国高尿酸血症的患病率是13.3%，已成为继糖尿病之后又一常见代谢性疾病。高尿酸血症（hyperuricemia,HUA）不一定会出现临床症状，当体内血尿酸过高，沉积在关节、组织中会引起痛风。但是，除了与痛风密切相关外，也有越来越多的证据表明血尿酸（serum uric acid,SUA）与心血管疾病、慢性肾脏病、糖尿病等疾病相关[2]。目前，还有许多人对高尿酸血症的认识还局限在痛风这个水平。本文就高尿酸血症与多系统疾病之间的联系作一综述，旨在为临床研究及治疗提供理论依据。

1 尿酸的代谢

尿酸是嘌呤代谢的终产物，80%由人体细胞代谢产生，20%从食物中获得[3]。大约70%的尿酸通过肾脏排泄，只有30%通过肠道及胆道排泄[4]。在肾脏和肠道中，主要参与尿酸代谢的蛋白分别是尿酸盐转运蛋白1（URAT1）和葡萄糖转运蛋白9（GLUT9），而尿酸排出困难的主要原因是其水溶性差，大多数动物，因其体内的尿素酶能将尿酸氧化为尿囊素，尿囊素的水溶性是尿酸的100 倍，因此能将尿酸有效地排出体外[5-6]。然而，进化论的观点认为，人体内适度存留的尿酸，增加了盐的敏感性，并可能在缺乏盐的环境中维持了血压稳定，这是人类从爬行类动物转变为直立行走必不可少的成分[7]。因此，人、猩猩和长臂猿等人科动物的尿酸氧化酶基因大约在1 000～2 200 万年前就已经失活，导致尿酸在体内聚集[8]。可是面对当今这个物质极大丰富的时代，人体内存留过多的尿酸，反而会增加患病风险。

2 血尿酸与多系统疾病之间的关系

2.1 与心血管疾病之间的关系 流行病学表明[9-10]，高尿酸血症与心血管疾病之间存在关联，包括冠心病、心衰、高血压等疾病。近期一项包含超过100万例研究对象的meta分析显示[11]，较高水平的SUA 是心血管疾病（cardiovasculardisease,CVD）死亡率增加的独立危险因素，SUA与CVD 死亡风险之间存在正的剂量-反应关系,与男性相比，女性的关系更强，当SUA大于6mg/dl 时，这种正向关系更稳定。分析其机制可能与下列因素有关：①尿酸可以通过炎症反应，使得血管内皮功能受损，最终减慢冠状动脉血流速度[12]；②尿酸盐晶体本身有一定的危害作用，沉积在血管壁，损伤内皮细胞和平滑肌细胞，从而诱导并加速动脉粥样硬化[13]；③高水平的尿酸通过诱导氧化应激、炎症反应、血管平滑肌细胞增殖刺激肾素血管紧张素系统，抑制内皮一氧化氮的释放，使得微血管损伤，肾脏血管收缩，最终导致动脉硬化和高血压的发生[14]。

冠状动脉造影 (coronary angiogram CAG) 被公认为是诊断冠状动脉病变的金标准,该方法可直接判断冠脉的狭窄程度，但因其具有创伤性、可重复性差、费用昂贵等缺点,导致临床应用受限[15]。血尿酸水平是一种简单无创、经济有效的指标。刘华等[16]根据冠脉病变SYNTAX 评分对冠状动脉严重程度进行评分，研究结果显示高SYNTAX 评分的冠心病患者血UA水平较高，且与冠状动脉病变的严重程度呈正相关，证实UA 是冠心病患者冠状动脉病变程度的独立危险因素。唐宝华等[17]将冠脉造影结果，按照美国心脏病学会/美国心脏协会(ACC/AHA) 评分法进行评价后发现，血清尿酸水平与ACC/AHA 积分正相关，提示SUA与冠状动脉病变严重程度有关,而与其病变支数无关，这一结果与GUO 等[18]的研究不完全一致,他们的研究提示血尿酸水平不仅与冠状动脉病变严重程度有关,且与其病变支数有关。有研究发现[19]血尿酸水平与心衰之间也存在剂量-效应关系，血尿酸每增加1mg/dl，发生心力衰竭的几率就增加19%。然而KANBAY 等[20]研究发现对于单纯的心衰患者，降尿酸治疗会增加全因和心血管死亡率的风险，但是对于并发有高尿酸血症的心衰患者，降低尿酸治疗则会降低风险。高尿酸血症会增加高血压发病的风险[21-22]。CICERO 等[23]通过检测未治疗高血压组、未控制高血压组及对照组血清中SUA水平，发现未经治疗和控制不良的高血压患者SUA水平明显高于对照组，这可能是降压治疗中血压控制较差的另一个原因。提示及时评估SUA水平及有效控制高尿酸血症对高血压患者有一定意义，特别是对那些抗高血压治疗反应不佳的患者。DE BECKER等[24]研究指出对于有高血压前期或高血压家族史的儿童和年轻人，尤其是在并发有肥胖、糖尿病的情况下，建议监测并保持血尿酸水平低于正常上限，其中儿童、青年女性、青年男性应分别将血尿酸水平控制在330，360 和415μmol/L。

2.2 与慢性肾脏病之间的关系 近年来，许多观察性研究调查了普通人群和患有慢性肾脏病患者中血尿酸水平与慢性肾病的相关性。

很多研究表明高尿酸血症是新发慢性肾脏病（chronic kidney disease,CKD）[25]、进展性CKD[26-27]和CKD 相关死亡率[28]的独立危险因素。有研究[29]评估了居住在中国的社区老年人中SUA 和CKD之间的关系，在排除年龄、血糖、高血压、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、三酰甘油(TG)和体质指数（BMI）等其他潜在混杂因素之后，发现高尿酸与CKD 风险增加之间存在性别差异，女性高尿酸血症与CKD之间的关联比男性强。这种性别差异可能是雌激素的影响，雌激素通过抑制尿酸盐重吸收转运蛋白1（URAT1）、葡萄糖转运蛋白9（GLUT9）、尿酸外排转运体ATP 结合盒亚家族G 成员2（ABCG2）蛋白质水平，促进肾尿酸排泄并降低SUA水平。SRIVASTAVA 等[30]对3 885例慢性肾功能不全队列（CRIC）中CKD Ⅱ～Ⅳ期患者的血清尿酸浓度进行了检测，发现在初始eGFR＞45ml/min·（1.73 m2）的患者中，尿酸水平是进展为透析或移植的独立危险因素。UCHIDA 等[31]分析后表明，对于CKD患者SUA 的目标值应低于420μmol/L，以抑制向终末期肾脏疾病的进展。高尿酸血症影响慢性肾脏病的机制有：①尿酸晶体黏附在肾小管上皮细胞表面，引起管腔阻塞以及诱发炎症反应[32-33]；②诱导内皮功能障碍，肾血管阻力升高，肾血流减少，改变肾血流动力学[34]；③直接作用于肾间质，导致纤维化[35]。

然而，关于尿酸与慢性肾脏病之间的研究并不总是一致的。在一项回顾性队列研究中，CHINI 等[36]对1 094例巴西工人进行了研究，随访5年后得出UA水平与新发CKD 无关的结论。此外，研究发现[37]在III～V 期CKD患者中，UA水平与肾功能下降率不相关，III～V 期CKD患者的UA水平与开始肾脏替代治疗（RRT）的时间也无显著关系。一项随机对照研究发现[38]，与安慰剂相比，在慢性肾病和进展风险高的患者中，别嘌呤醇治疗并不能减缓eGFR 的下降。KIMURA 等[39]对443例CKD Ⅲ期患者随机分配接受非布索坦(黄嘌呤氧化酶的非嘌呤抑制剂)或安慰剂治疗，结果发现2年的尿酸盐降低治疗（urate-lowering therapy,ULT）并没有缓解慢性肾病的进展。

2.3 与糖尿病之间的关系 有关研究显示[40]，高尿酸血症通过加剧胰岛素抵抗和胰岛β 细胞功能缺陷，诱发和加重了糖代谢紊乱。高尿酸血症不仅可以影响糖尿病及其慢性并发症发生、发展的多个环节[41]，还与糖尿病前期有一定关系，国内学者郝盼蕊等[42]研究发现，血尿酸升高伴随着糖尿病前期（Pre-DM）患病风险增加，提示临床医师应加强在血尿酸水平升高（≥300μmol/L）的人群中进行Pre-DM 的筛查，并对其进行必要的健康教育。

ZHU 等[43]研究发现尿酸通过Notch 信号通路在高糖条件下促进人视网膜内皮细胞的凋亡和ICAM-1，IL6，MCP-1，TNF-a 等炎症因子的表达，因此高尿酸血症通过增加Notch 信号通路的活性促进糖尿病视网膜病变的发展。Notch 信号通路成为了糖尿病视网膜病变的潜在治疗靶点。最近一项关于血清尿酸水平在T2DM 患者视网膜病变（DR）发病中的预测作用的研究结果显示[44]，SUA与DR呈正相关，并通过对402例T2DM 且无DR 的患者随访5年后发现，T2DM 患者SUA 304.0μmol/L，可能作为T2DM 患者发生DR 的一个阈值。UA 导致DR 的机制可能包括有：①UA 的促氧化,促炎作用；②UA 促进胰岛素抵抗；③UA 促进细胞Notch 信号通路活化。李红艳等[45]研究发现，在血清中尿酸通过诱导内皮细胞功能的失调、血管平滑肌细胞的增殖、肾小球小动脉的损伤以及肾小动脉管壁的增厚等方面影响着糖尿病肾病，提示血清尿酸水平可以作为判断糖尿病肾病的出现及蛋白尿严重程度的指标。糖尿病周围神经病变与高水平的血尿酸也存在一定的相关性，一项病例对照研究[46]显示，并发有糖尿病周围神经病变者的平均血尿酸为4.70±0.96 mg/dl，而未并发者为4.36±0.89mg/dl。YE 等[47]研究发现，高尿酸是中国女性糖尿病足溃疡的独立危险因素。

高尿酸血症不但促进胰岛β 细胞功能衰竭，而且可以诱发和加重糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、糖尿病神经病变、糖尿病足病等一系列慢性并发症的发生，发展。

2.4 与银屑病之间的关系 银屑病是一种遗传相关的免疫介导的疾病，表现在皮肤和（或）关节[48]。银屑病的病因通常被认为与气候、阳光照射以及种族相关[49]。1958年，LEA 等[50]首次提出银屑病可能与高尿酸血症有关。此后，多项研究也报道了银屑病患者的SUA水平高于对照组[51-53]。LI 等[54]进行荟萃分析后发现，这种相关性存在种族/地区依赖性模式，来自西欧的银屑病患者更容易患高尿酸血症。LAI 等[55]对香港银屑病关节炎（PsA）患者调查后发现，超重PsA 患者更容易患高尿酸血症。

2.5 与神经系统疾病之间的研究 在某些情况下尿酸对人体有保护作用。尤其是在阿尔茨海默氏病（AD）和帕金森病(PD)中，UA 对神经系统的保护机制包括：①尿酸能有效降低体内的氧化应激水平；②尿酸可降低脑脊液β-淀粉样蛋白（Aβ）水平；③血清尿酸可以降低糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）活性、增强丝氨酸/苏氨酸激酶(AKT)活性，进而减少多巴胺能神经元的丢失，发挥神经保护作用[56-58]。一项小鼠实验[59]也印证了这一观点，通过腹腔注射MPTP 诱导小鼠发生PD，小鼠分别用尿酸或生理盐水处理13 天之后，观察发现尿酸改善PD 小鼠的行为表现和认知能力。尿酸的作用机制可能是通过Nrf2-ARE 信号通路抑制海马IL-1b 的表达，降低血清和海马白细胞介素-1b（IL-1b），IL-6和肿瘤坏死因子-a（TNF-a）水平，从而发挥神经保护作用。有研究发现[60]，吉兰巴雷综合征(GBS)患者的血清UA 较健康对照组明显降低，证明高尿酸是GBS 患者的保护因素。LEI 等[61]研究认为SUA水平与缺血性卒中的预后有显著的正相关。国外一项研究[62]显示，血尿酸水平与急性缺血性卒中患者的预后不良之间呈U 形关系，当SUA 处于340～410μmol/L 的范围时，患者预后不良的风险最低。

3 总结及展望

综上所述，除了作为痛风指标之外，尿酸与多种疾病相关，高尿酸血症可以涉及多学科、多专业，是多系统受累的全身性疾病。我们不能简单地将尿酸视为一种代谢废物，尿酸在有些疾病中可能发挥了毒性作用，同时疾病的发生发展与血尿酸水平也有一定的关系，相反地在有些疾病中却具有保护作用，而目前还没有统一的定论。当高尿酸血症并发心脑血管疾病、糖尿病、慢性肾脏病等疾病时，血尿酸水平应控制在什么范围仍需要大量的研究来指导临床。