阿达木单抗应用于非感染性葡萄膜炎的治疗研究现状△

张晓培 姚进

非感染性葡萄膜炎是指除外感染因素及伪装综合征等的一类炎症性眼病，常累及葡萄膜、视网膜、视网膜血管及玻璃体[1]。其病因复杂，且易反复发作，发病率及致盲率均较高，近年来一直是全球眼科界关注的重点。普遍学说认为，非感染性葡萄膜炎是由T细胞介导的自身免疫性炎症反应，是免疫系统内调节和炎症机制之间的失衡[2]。糖皮质激素因其抗炎及免疫抑制作用，是目前治疗非感染性葡萄膜炎的首选药物[3]。此外，由于病情活动进展，环孢素、甲氨蝶呤等免疫抑制剂作为激素替代剂亦广泛应用于临床[4]。随着现代免疫学和分子生物学技术的发展,阿达木单抗(adalimumab,ADA)等生物制剂逐渐成为非感染性葡萄膜炎治疗的新型药物[5]。近期，ADA已被中国国家药品监督管理局(national medical products administration,NMPA)批准，用于治疗成人非感染性中间、后、全葡萄膜炎。本文就近年来国内外有关ADA在治疗非感染性葡萄膜炎中的研究现状进行阐述。

1 ADA治疗非感染性葡萄膜炎的药理基础

1.1 肿瘤坏死因子-α与非感染性葡萄膜炎肿瘤坏死因子-α(TNF-α)是一种促炎细胞因子，研究表明，其与非感染性葡萄膜炎的发生、发展密切相关[6-7]。非感染性葡萄膜炎自身免疫反应由Th1 CD4+T细胞介导，活化的T细胞诱导TNF-α等促炎细胞因子表达增加[7-8]。研究显示，葡萄膜炎患者血清及房水TNF-α水平均显著高于正常水平，且与疾病的活动性正相关[7]。表达增加的TNF-α与其受体TRAF结合[9]，诱导下游白细胞介素(IL-1、IL-6)等细胞因子，继而引发一系列促炎症级联反应，引起组织破坏与损伤[10]。Mo等[11]将TNF-α注射于家兔玻璃体腔，发现引发了快速的炎症细胞反应；随即予以抗TNF-α治疗，发现家兔体内浸润性中性粒细胞减少了50%，单核细胞减少了58%，这一结果为葡萄膜炎的靶向抗TNF-α治疗奠定了药理基础。

1.2 ADA与TNF-αADA是一种抗TNF-α的重组 IgG1,是完全人源化的单克隆抗体，其对可溶性及膜性TNF-α均具有高度亲和性，并能与之特异性结合，阻断TNF-α与其受体的相互作用，从而抑制TNF-α诱导的下游炎性反应[12]。Schuster等[13]将ADA静脉注射于比格犬体内，通过ELISA试验发现，比格犬血清TNF-α及NF-κB反应元件水平显著降低，提示ADA可以选择性拮抗细胞外TNF-α，此结果与Couto等[12]的研究相一致。此外，研究显示，在补体存在的情况下，ADA可以直接作用于细胞表面的TNF-α，使其裂解[9,14]。

2 ADA治疗非感染性葡萄膜炎的临床研究

对于糖皮质激素或免疫抑制剂不耐受的非感染性葡萄膜炎患者而言，ADA均体现出良好的治疗效果[15,16-27]。美国食品与药品监督管理局(FDA)批准ADA用于治疗非感染性葡萄膜炎，基于多中心随机双盲的VISUAL研究[5]。

2.1 VISUALⅠ研究VISUALⅠ研究[28]纳入217例接受全身性糖皮质激素治疗的活动性非感染性葡萄膜炎患者。在15周的治疗过程中，110例患者接受ADA治疗，其余107例患者则接受安慰剂治疗，并同时按强制性减量时间表减少激素的使用。结果显示：与安慰剂组相比，ADA治疗组治疗失败的风险降低了50%(P<0.01)，其治疗失败中位时间为24周(安慰剂组为13周)(P<0.01)。此外，ADA治疗组患者前房细胞和玻璃体细胞明显低于安慰剂组(P<0.01)，最佳矫正视力(BCVA)优于安慰剂组(P<0.01)[28]。

2.2 VISUALⅡ研究VISUALⅡ研究[29]纳入229例接受全身性糖皮质激素治疗的非活动性非感染性葡萄膜炎患者。115例患者接受ADA治疗，114例患者接受安慰剂，并在19周的时间内逐渐减少激素的使用。结果显示与安慰剂组相比，ADA治疗组治疗失败的风险降低(P=0.004)，治疗失败中位时间为>18个月(安慰剂组为8.3个月)(P=0.002)[29]。但ADA治疗组患者前房细胞和玻璃体细胞与安慰剂组相比无显著差异[29]。

2.3 VISUAL Ⅲ研究VISUAL Ⅲ研究[30]是VISUAL Ⅰ和VISUAL Ⅱ研究的扩展，旨在评估ADA治疗非感染性葡萄膜炎的长期疗效(共随访78周)。研究开始时，371例纳入者中242例(65%)患者炎症处于活动期；随访终点时约60%(145/242)达到静止状态，其中66%(95/145)已停用激素。而另外129例(35%)非活动期葡萄膜炎患者中亦有74%(96/129)在随访终点时达到静止，其中93%(89/96)已停用激素[30]。此外，研究还发现活动期患者的平均激素使用剂量从13.6 mg·d-1(第0周)降至2.6 mg·d-1(第78周)，非活动期患者的平均激素使用剂量从1.5 mg·d-1(第0周)降至1.2 mg·d-1[30]。因此，VISUAL Ⅲ研究进一步肯定了ADA在控制眼内葡萄膜炎症和减少皮质类固醇使用剂量方面的疗效，且其长期疗效亦较为显著。

3 ADA与常见非感染性葡萄膜炎

3.1 Behçets病Behçets病是一种影响全身多种器官的慢性迁延性疾病，主要病理改变是闭塞性血管炎，临床上以眼部损害、反复性口腔溃疡、皮肤损害及阴部溃疡为特征。葡萄膜炎在Behçets病患者中发生率达70%以上[31]，常发生于出现首发症状后5年之内，可双眼发病，主要表现为非肉芽肿性全葡萄膜炎[32]。据报道，Behçets病葡萄膜炎的反复发作严重影响患者视力，未经治疗者5年内可致视力永久丧失[33]。

研究显示，Behçets病患者血清和房水中TNF-α水平显著增加，尤其当炎症处于活动期时[34-35]。近年来，ADA已被越来越多地证实对难治性Behçets病葡萄膜炎有效。

Interlandi等[36]回顾性地分析了12例接受ADA治疗的Behçets病葡萄膜炎患者，发现其中11例患者在为期21个月的随访中达到了炎症缓解，并且视力明显改善。此外，ADA的治疗还减少了这些患者葡萄膜炎的复发频率和糖皮质激素的使用剂量[36]。Fabiani等[37]的研究纳入了40例接受ADA治疗的Behçets病葡萄膜炎患者，治疗3个月后 87.5% 的患者对ADA有反应，治疗1年后纳入患者的葡萄膜炎复发次数明显减少，视敏度显著改善。近期Silvestri等[23]的多中心研究同样肯定了ADA在控制Behçets病葡萄膜炎症及抑制炎症复发方面的疗效。

3.2 Vogt-小柳原田综合征Vogt-小柳原田综合征(Vogt - Koyanagi - Harada syndrome,VKH综合征)是一种累及全身多系统如眼、内耳、皮肤及神经等的身免疫性疾病，眼部常表现为双眼肉芽肿性全葡萄膜炎。在我国，VKH综合征发病率及致盲率均较高，研究显示，有29.6%的患眼最终因各种并发症丧失视力或仅存低视力[38]。近年来，随着ADA治疗眼葡萄膜炎临床应用的不断推进，关于ADA用于治疗VKH综合征的相关研究亦趋于增多，但多为病例报告[15,16-21]。

Flores-robles等[15]的报道中，2例VKH综合征患者无法耐受糖皮质激素及免疫抑制剂治疗，且炎症控制不佳。最终此2例患者均接受了ADA治疗，其中1例在开始治疗1个月后病情即好转，最终1年随访2例患者均未复发且无其他不良反应。Takayama等[16]报道了1例慢性VKH综合征伴发中心性浆液性脉络膜视网膜病(central serous chorioretinopathy,CSC)的患者，早期糖皮质激素的应用加重了其CSC的反应，改用ADA治疗后患者10个月内随访VKH综合征及CSC均未复发，视力得到较好归转。

Su等[20]报道了1例12岁VKH综合征患儿。其在足剂量服用糖皮质激素后先后出现了激素性高眼压、库欣综合征、脱发及生长迟缓等并发症，免疫抑制剂的使用依旧不能缓解，改行ADA治疗后患儿眼部炎症得到控制，视力稳步提高，同时并发症逐渐好转。因此，他们提出对于小儿VKH综合征的治疗，ADA或为一个不错的选择。

3.3 其他结节病是影响全身器官的慢性肉芽肿性疾病，有20%～30%结节病患者可并发葡萄膜炎症[39]。Erckens等[40]的研究肯定了ADA在治疗结节病性难治性葡萄膜炎中的临床疗效。26例患者接受了ADA治疗(每2周40 mg)，并同时减少全身用皮质类固醇和甲氨蝶呤的剂量。12个月后，85%(22/26)患者的葡萄膜炎症状得到了显著改善，且均未复发；而另外15%的患者病情亦趋于稳定。

约90%强直性脊柱炎患者体内人类白细胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)-B27表达为阳性。此类患者常并发急性前葡萄膜炎，约占全部前葡萄膜炎的56.2%[41]。Lakra等[25]将14例伴发严重前葡萄膜炎的强直性脊柱炎患者纳入研究，他们首先接受了糖皮质激素及免疫抑制剂治疗，但效果不佳。其中12例患者开始接受ADA治疗，23个月随访结束时71.4%患者最佳矫正视力得到显著改善。因此，他们提出在难治性HLA-B-27相关性葡萄膜炎病例中，ADA是一种有用的治疗选择。

4 ADA给药方式与剂量

FDA批准ADA用于治疗眼非感染性、感染后和全葡萄膜炎的推荐给药方式为皮下注射，建议初始剂量为80 mg，以后每2周1次40 mg[5]。Balevic等[42]建议ADA的使用剂量因适应证和年龄而异。

对于类风湿性关节炎和强直性脊柱炎的成年患者，ADA的标准剂量为40 mg，以后每隔1周行皮下注射1次[42]。2～17岁的幼年特发性关节炎患儿葡萄膜炎的治疗中，ADA的标准剂量为：体质量10～15 kg者10 mg每2周1次皮下注射；体质量15～30 kg 者20 mg每2周1次皮下注射；体质量>30 kg者40 mg每2周1次皮下注射[43]。对于6岁及以上青少年葡萄膜炎患儿，Simonini 等[43]则建议ADA皮下注射的剂量应为24 mg·m-2，最大剂量不超过40 mg。

Hamam等[44]开展的一项开放性前瞻性研究显示，除皮下注射外，亦可采用ADA玻璃体内注射的方式治疗非感染性葡萄膜炎。建议初始剂量为1.5 mg，2周后再次给药，以后每4周1次给药，共治疗26周，剂量均为1.5 mg。

5 ADA治疗非感染性葡萄膜炎的安全性

TNF拮抗剂“治疗窗”的概念表明，由于TNF为宿主抵抗传染性物质的重要介质，体内TNF的异常低水平将可能导致全身机会性感染风险的增加[45]。TNF拮抗剂的黑框警告为严重感染(包括但不限于分枝杆菌及侵入性真菌)和恶性肿瘤(包括儿童或青少年淋巴瘤)[45]。因此有学者建议，临床TNF拮抗剂的使用应保证体内TNF水平不得低于可能引起个体免疫损害的最低值[46]。研究表明，ADA的常用剂量(40 mg每2周1次皮下注射)的稳态血药浓度约为所需有效浓度的3～7倍，属于治疗的安全范围[45-46]。

报道显示，ADA用于VKH综合征治疗的主要不良反应包括诱发感染,加重心力衰竭，出现神经系统病变、血液系统病变、肝酶异常、超敏反应，甚至导致恶性肿瘤等[12]。意大利国家注册局数据显示，43例接受ADA治疗的幼年特发性关节炎伴葡萄膜炎患儿3年随访无主要不良事件，仅发生1例皮炎和1例经期推迟[47]。但德国相关数据显示，289例幼年特发性关节炎伴葡萄膜炎患儿，48例患儿经历了共222件不良事件，但报道无机会性感染、脱髓鞘疾病、恶性肿瘤及死亡[48]。日本学者Ramanan等[49]提出，日本葡萄膜炎患者ADA治疗的最主要不良事件是机会性感染，尤其是结核杆菌及真菌。因此他们提出，临床ADA使用前应常规性排除体内结核及真菌感染。此外，亦有报道指出，ADA使用过程中患者皮肤出现非干酪性肉芽肿[50]。

因此，在实际ADA用于治疗非感染性葡萄膜炎的临床工作中，需高度重视ADA可能发生的副作用及治疗相关的不良事件。一旦发生不良事件，及时停药非常重要。

综上所述，ADA 作为TNF-α拮抗剂,在治疗非感染性葡萄膜炎方面的有效性、持续性以及安全性已被初步证实。对于部分非感染性葡萄膜炎患者而言，在一线糖皮质激素治疗不足以完全控制炎症的情况下，将糖皮质激素治疗作为基础，其他免疫抑制剂和生物制剂的应用亦是现代非感染性葡萄膜炎治疗策略中的重要组分。