胆囊息肉大小的手术阈值

吴钢，蔡端

（复旦大学附属华山医院 普外科，上海 200040）

胆囊息肉（gallbladder polypoids，GP）是指影像学检查发现的所有胆囊黏膜隆起性病变的统称[1-2]。目前尚缺乏对GP准确的流行病学研究[3]，文献报告GP在全球成人的患病率约为0.3%～12.3%，其中约5%具有恶性潜能或者是恶性的[4-5]。而在胆囊切除术后的标本中约0.004%～13.8%发现GP[6]，GP已成为许多国家常见的胆道疾病和公共卫生问题。GP可分为肿瘤性息肉（真性息肉）和非肿瘤性息肉（假性息肉），前者包括所有恶性病变（腺癌最常见）和癌前期病变（腺瘤等），后者包括胆固醇息肉、炎性息肉和腺肌增生症等[3，7]。随着腹部影像学技术的发展和普及，GP的检出率越来越高。但是，GP影像学的鉴别诊断仍然比较困难，而且并不可靠。由于不同病理性质GP的病因和生物学特性差异巨大，其治疗效果可能截然不同。目前在针对GP的治疗上还缺乏公认的循证医学指南，而且外科手术的指征和手术时机的选择仍然存在较大的争议和不确定性[8]，导致GP的外科治疗时常徘徊于过度治疗与治疗不足之间[9]。

目前与恶性GP高危因素相关的数据大多数是通过小样本的回顾性观察研究确定的，研究结果所涉及的病例数比较有限，因此结论可能存在偏倚。值得注意的是胆囊癌一旦进展，预后很差，如果肿瘤侵犯浆膜（T3）或累及区域淋巴结（N1），5年生存率低于25%（III期）[10]。因此，胆囊癌的早期发现和治疗非常重要。由于GP很常见，但是胆囊癌相对少见，因此如何确定哪些息肉是真性的并需要手术治疗，这个难题给临床提出了巨大的挑战。术前评估GP的良恶性是指导GP治疗决策的关键[11-12]。GP的大小是真性息肉的独立危险因素，恶性肿瘤的风险从10 mm以上急剧上升，目前比较普遍的共识是10 mm以上的GP应手术治疗，但是GP大小的手术阈值仍有较大争议[13]。

1 胆囊息肉大于10 mm时的治疗策略

由于缺乏基于循证医学的诊治指南，GP的手术指证及时机目前并不完全统一。尽管GP是常见的疾病，只有少数是恶性或癌前病变，而目前的文献缺乏一致性，对所有涉及GP的诊疗缺乏共识，也导致了研究结果的不确定性。

目前大量的回顾性研究认为，直径超过10 mm的GP发展成恶性肿瘤的风险增加。10 mm以上的GP比10 mm以下的患恶性肿瘤的风险高24.2倍[9]。也有研究显示息肉大小（＞1.15 cm）、息肉内血流的特征和不合并胆囊炎是胆囊腺瘤的独立预测因子[12]。Wiles等[14]对l0篇文献中1 958例GP的Meta分析显示，43例肿瘤性息肉中27 例为恶性，其中20 例息肉直径≥10 mm，而7例息肉直径＜10 mm。在一项系统性回顾分析中将20篇文献中包含检测息肉大小和恶性GP特异性数据的2 347例GP纳入研究，多元回归分析显示GP直径≥10 mm是预测肿瘤潜能的独立风险因素[15]，这些结果得到了其他研究的支持[1，12，16]。

大量的III级研究证据显示超过10 mm的GP发展成恶性肿瘤的风险随直径的增大而逐渐增加[9]。最常见的GP 10 mm的手术阈值是由2017 年包括欧洲胃肠和腹部放射学学会、欧洲内窥镜手术和其他介入技术协会在内的多个机构发布的，该指南适用于所有在超声检查中发现的GP患者，以适度的证据予以确认[13]。有研究对息肉大小与肿瘤性息肉类型的ROC曲线进行了比较显示，10 mm是区分肿瘤性息肉和非肿瘤性息肉的最佳大小阈值。手术阈值对诊断息肉的敏感性为68.1%，特异性为70.2%，阳性和阴性预测值分别为72.9%和65.1%。10 mm的手术阈值可鉴别出47.2%的癌前病变性息肉和82.1%的恶性息肉，11.9%的胆固醇息肉和59.4%的腺肌增生症[3]。Bhatt等[9]从21项研究中收集的数据用于分析胆囊恶性息肉的危险因素，桶样分析（bucket）和累积大小分析显示随着息肉大小的增加，恶性肿瘤的概率显著增加。该研究计算了4 种不同大小的息肉切除模型的假阳性率和假阴性率，并利用bootstrap技术确定置信区间。虽然假阴性率可以通过使用较小息肉大小的截止值而降低，但是假阳性率则相反，手术切除较小GP将会明显增加不必要手术的比率。通过使用不同的度量来获得理想的大小截止值，并试图通过使用不同指标将假阳性率和假阴性率降至最低的话，GP大小的最佳截止值出现在10 mm附近，这也从理论上证实了10 mm作为手术治疗GP阈值的合理性。

目前的实践认为10 mm作为GP手术治疗的阈值，以期降低进展为恶性肿瘤的风险，但是这个阈值也不断受到挑战。在一项253 例的回顾研究中，良性病变235 例，恶性病变18 例。恶性息肉患者中pT1 癌11 例，pT2 癌6 例，pT3 癌1 例。GP的平均直径为（9.1±3.1）mm，恶性病变平均直径为（28.2±16.4）mm。该研究的结果提示良恶性组特性ROC曲线显示14.5 mm是预测恶性肿瘤的最佳值[17]。Kwon等[18]在对291 例患者的研究提示恶性息肉的平均直径为（27.97±2.46）mm，而良性息肉的平均直径为（8.56±0.36）mm。Lee等[19]研究发现术前超声检查息肉大小，恶性息肉组明显大于非恶性息肉组[14（9～30）mmvs10.4（1.9～45.0）mm，P＜0.001]，利用ROC曲线，考虑到预测恶性息肉的敏感性和特异性，研究者认为12 mm可能是良恶性息肉的合理界限。而Donald等[20]的研究则建议将手术阈值提高到20 mm。基于GP＜10 mm时，仍有一部分是恶性的，也有学者建议切除8 mm以上的GP[21-22]，另有研究建议考虑到息肉患者的肿瘤风险，甚至将阈值降低到6 mm[23]。而反对降低手术阈值的观点认为，如果不加综合分析和鉴别就对10 mm以下GP实施手术治疗，将会有更多的患者接受不必要的手术[5]。Li等[24]回顾性分析了术前超声诊断为GP并接受胆囊切除术的2 290例患者，其中1 661例（73%）患者术后病理学检查提示胆囊结石或胆泥，即并未发现息肉。556例（24.2%）患者有病理学证实的GP，包括：胆固醇息肉463 例（20.2%），腺瘤40 例（1.7%），腺癌10 例（0.4%）。因此，GP往往存在明显的过度治疗的问题。由此，患者则要承担失去有功能的胆囊、手术创伤、可能出现手术并发症等风险，以及额外的心理和经济负担。

只凭大小作为恶性潜能决定因素有其固有的局限性，GP的最终诊断仍然依赖于其病理特征。GP大小本身并不是指导其治疗决策的唯一决定性因素，尽管10 mm的息肉可能是基于大小的最佳手术阈值，但由于其中等水平的诊断准确性，并不足以表明大于10 mm GP行手术治疗的必要性。目前手术阈值大小是基于回顾性研究，缺乏随机对照试验数据，因此GP大小作为恶性潜能决定因素的准确性是有限的[3]。而且，依据目前公认的真性息肉的高危因素作为手术指征都是以统计学的概率为前提和基础的，并不能将息肉的大小认定为良、恶性的鉴别标准[25]。尽管以上的证据是有限的，但是单从大小考虑，GP直径大于10 mm作为手术阈值有其合理性，主要是基于对较大息肉中真性息肉发病率较高的客观事实[13，26]。

因此，当GP的最大直径大于10 mm、并排除明确的假性息肉时，建议手术治疗。如果患者不适合手术、因共患疾病或者患者选择保守治疗时，需要MDT讨论决定是否进行随访，对随访的患者密切监测有无恶性危险因素的出现[13]。

2 胆囊息肉小于10 mm、大于5 mm时的综合考量

对于息肉直径大小在5～10 mm之间的患者，其治疗方法的争议最大。Babu等[15]对43项研究进行了系统回顾分析，其中20项研究提供了2 347例息肉大小和组织学等信息，结果提示8.5%（199/2 347）的恶性GP≥10 mm，而1.2%（29/2 347）的恶性GP大小在5～10 mm之间，即当GP＜10 mm时，恶性肿瘤的风险虽然比较低，但是的确存在。另有多项研究表明尽管大多数恶性息肉的直径超过10 mm，在这个分级阈值以下，仍然有相当数量的恶性息肉或具有恶性潜能的息肉。因此，10 mm的手术阈值并不完全可靠，也不能完全排除所有恶性肿瘤[5，11]。Bhatt等[9]的系统回顾分析也证明了10 mm以下包含大量的恶性息肉。如果只对大于10 mm的息肉进行手术治疗，就会造成遗漏[5]。息肉大小10 mm本身并不是肿瘤的安全排除标准，因此也有研究者建议对任何大于6 mm的GP行胆囊切除术[27]。

在临床实践中单纯增加或降低手术阈值并不可靠，也无法改善对胆囊切除术患者的选择。如果将手术阈值设定为15 mm，结果是可能排除胆囊切除术中绝大部分的非肿瘤性息肉，但高达60%的肿瘤性息肉可能被忽略和遗漏。Zielinski等[23]建议6 mm为手术阈值，只能将手术阈值的敏感性增加到78%，但特异性却下降到52%。Wennmacker等[3]对220 612例胆囊切除术后病理的回顾研究显示肿瘤性息肉与非肿瘤性息肉在大小、单发与多发、胆囊壁是否增厚以及是否合并胆石等因素均有显著差异。多项研究提示恶性息肉的危险因素除大小以外，还包括众多其他因素：单发息肉、基底比较宽、伴有结石、息肉快速生长、临床症状、高龄、合并糖尿病、原发性硬化性胆管炎、肿瘤标志物阳性、种族和遗传等危险因素[5，12]。

《欧洲指南》建议如果GP大小为6～9 mm，并具有胆囊恶性肿瘤的危险因素，患者适合并同意手术时，可以行胆囊切除术（低-中等质量证据，78%同意）。因此，对严格选择的患者可以将胆囊切除术的阈值降低到6 mm，但是这需要MDT的讨论决定，进行胆囊切除术的决定必须考虑到其他恶性风险因素的存在[13]。因此，对于6～9 mm的息肉应进行监测和影像学随访，只有当该大小的GP合并胆囊恶性肿瘤的危险因素时才考虑行胆囊切除术[5，27]。

3 胆囊息肉小于5 mm时的随访

Bhatt等[9]的研究根据尺寸数据的桶样分析结合方差分析提示几乎所有的GP大小分界线除了20 mm以外，都有严格的置信区间。因此，研究者将GP的大小设置为5 mm、10 mm和15 mm的统计数据进行分析，该结果的可靠性表现在这三个数据点几乎形成一条直线，斜率为0.00472，截距为0.01962，R2=0.9955，R2非常接近1表明这条直线可以精确地模拟出相应的数据点。这个斜率表明，当截面积每减小1 mm时，恶性肿瘤的概率就减少了0.00472。通过外推这条线，当息肉的大小为4.15 mm时，恶性肿瘤的概率几乎为零。多项研究结果提示GP＜5 mm时几乎没有恶性的。因此，当GP＜5 mm时，定期复查即可[5，13]。小于这个大小的息肉并不需要谨慎的随访，建议每1～2年复查一次超声可能就足够了。如果部分患者GP变小甚至消失，则停止随访[9，15]。

4 结语

尽管大多数GP是无症状和非肿瘤性的，但是目前术前仍然缺乏有效的鉴别方法，GP的检出率随病灶大小的增大而显著增加，术前很难根据影像学等检查准确预测其病理性质。息肉大小是肿瘤性息肉最重要的预测因子，GP大于10 mm仅仅是一个重要的危险因素。虽然GP通常在无症状患者中偶然发现，但其恶性潜能使早期发现和持续监测成为限制胆囊癌发病率和病死率的关键。对于GP最大直径大于10 mm、并排除明确的假性息肉的患者，建议手术治疗。对于10 mm以下的非肿瘤性息肉，建议每6个月超声复查，即“观察和等待策略”，当合并真性息肉高危因素并经严格选择时可以行胆囊切除术。而对于息肉＜5 mm的无症状患者，每1～2年进行一次超声检查即可。