阿尔茨海默病疾病谱系脑网络中富人俱乐部组织的研究进展

薛晨 戚文章 陈玖 肖朝勇，3

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是老年期痴呆中最常见的类型，占所有老年期痴呆的60%～80%，是一种以认知功能全面衰退、伴发精神行为障碍、日常生活能力最终丧失为临床表现的神经退行性疾病[1]。AD由多重因素引起，病因及发病机制尚不清楚。AD疾病谱主要包括主观认知下降（subjective cognitive decline,SCD）、遗忘型轻度认知障碍（amnestic mild cognitive impairment,aMCI）、非遗忘型轻度认知障碍（non-amnesic mild cognitive impairment,naMCI）及确诊AD[2]。AD疾病谱可出现与记忆等认知相关的脑网络改变。人脑是一个高度复杂的系统，仅以局部网络的改变不能很好地揭示AD疾病谱脑功能改变的机制。近年的研究[3]多从大脑网络的全局角度来探讨AD疾病谱网络属性的改变，采用静息态功能MRI（resting-state functional MRI,rs-fMRI）、扩散张量成像（DTI）等技术结合图论方法来研究AD疾病谱的拓扑属性，并发现了富人俱乐部（rich club）组织属性。rich club组织由紧密连接的脑区组成，在全脑的信息整合及传递中发挥着重要作用，对认知功能有显著影响。了解AD疾病谱中rich club组织的改变有助于揭示疾病的发病机制，对研究疾病谱的进展有重要意义。

1 rich club概述

rich club名称来源于与社会系统的类比。在社会系统中，高度中心化的个体间通常会形成一个高度互联的俱乐部，即rich club[4]。Colizza等[5]首次证实脑网络中也存在rich club现象，即网络枢纽之间的连接比其他节点的连接更加紧密，指出大脑中的rich club组织主要由顶上小叶、楔前叶、额上回、壳核、海马及丘脑等紧密联系的核心节点组成，也称为大脑中枢。Sporns等[6]提出这些核心节点对信息协调起着关键作用，为大脑网络的拓扑结构提供重要信息，进一步证实了rich club组织的存在。Collin等[7]将脑网络节点定义为rich club节点和外周节点，并将节点之间的连接分为3级连接，包括rich club节点之间的rich club连接、rich club节点与外周节点之间的支线连接以及外周节点之间的局部连接。

脑网络rich club组织主要是根据节点度、介数中心度和连接密度等3种指标来定义的[8]。目前最常用的是按照节点度定义，将节点度按高低顺序排序，节点度排名前15%对应的脑区定义为rich club脑区[9-10]。既往研究[11]表明，神经精神类疾病发生病变的脑区并非等概率地分布于全脑网络，而是更易发生于rich club组织及其节点，可能是由于rich club脑区连接更强，因而受损概率更高；此外rich club脑区可能更易受到氧化和代谢的影响。值得注意的是，rich club脑区受损会影响全局网络效率，影响网络之间的信息交流[12]。在AD、脑小血管病、额颞叶胶质瘤、精神分裂症等疾病中均发现rich club组织的存在，并且受到不同程度的损坏；rich club组织的破坏与病人的认知功能改变明显相关[12-14]。因此，rich club组织的改变模式或许可以作为AD疾病谱潜在的生物学标志及判断早期病人的干预治疗疗效的重要标准[15]。

2 AD疾病谱的rich club组织损害

AD疾病谱中的SCD是指病人主诉记忆力下降，而认知评估表现为正常水平；aMCI是指情节记忆受损的轻度认知障碍；naMCI是指情节记忆功能保留，其他认知功能受损的轻度认知障碍；AD疾病谱被认为是广泛的失连接综合征。研究[16]表明AD疾病谱在大脑结构未检出病变时，大脑网络已经出现显著变化。rich club组织在全脑信息传递中起关键作用，因而在AD疾病谱中的研究变得尤为重要。

早期研究主要是针对AD，Lee等[17]利用DTI结合图论方法研究发现，AD病人的rich club节点与正常对照组的相比明显受到破坏，主要集中于左侧额叶及颞中区，且rich club节点的数量较对照组明显减少。Dai等[18]基于rs-fMRI及DTI分别构建功能及结构网络发现，AD病人的rich club节点数减少，认为连接更强的rich club节点在大脑网络中相对更加稳定。Yan等[9]发现AD病人rich club组织破坏，rich club节点之间的结构连接减少。这些研究均表明AD病人的rich club组织受到破坏。

近年来，为了更好地揭示早期疾病谱的发病机制，研究者们转向AD临床前疾病谱的rich club组织的研究。Shu等[11]采用DTI研究SCD病人的脑结构网络改变，发现SCD病人的rich club、支线及局部连接强度均明显低于正常对照组。Yan等[9]采用DTI构建结构网络发现，SCD的支线连接及局部连接强度均较正常对照组减低，但rich club连接强度相对稳定。尽管研究结果不完全一致，但都证明了AD疾病谱在症状出现前就已经出现网络改变，而结果的不一致可能是由于对rich club的定义不同。此外，aMCI病人rich club组织的3级连接强度均可发生改变[9]。一项纵向研究[19]根据病人是否转化为AD，将基线期aMCI分为转化型aMCI和稳定型aMCI，研究发现转化型aMCI的rich club、支线及局部连接强度均下降；而稳定型aMCI的rich club和局部连接强度下降，但支线连接强度保持稳定，这对于临床早期预测aMCI是否转化为AD具有重要意义。

由此可见，AD疾病谱的rich club组织所受到的不同程度损害对于疾病诊断、预后评估具有重要价值。Jones等[20]提出AD疾病谱中存在级联网络障碍，即开始于局部过载，然后转移到其他显著连接的脑区，最终导致广泛的网络损害，表明rich club组织可能参与AD疾病谱的病理生理变化。

3 rich club组织与认知功能改变的关系

研究[21]表明脑网络连接与认知状态之间存在密切的联系，脑网络拓扑结构的改变与正常认知发展有关，而认知功能障碍可能由大脑网络的异常连接引起。这可能是由于rich club组织的3级连接网络中断会严重影响全局网络效率，影响网络间信息传递，并对认知功能有显著影响[5]。Baggio等[22]证实rich club连接与注意力及执行功能有不同程度的关联，而与视觉空间及感知功能无明显相关。近年也有研究[10]发现支线连接强度的改变与SCD、aMCI的听觉词语延迟回忆-延迟评分下降显著相关，而听觉词语延迟回忆-延迟评分是临床诊断AD疾病谱的重要量表之一，可以预测AD的转化。最重要的是，rich club组织的核心区域是默认模式网络（default mode network,DMN），DMN是大脑处于静息态时相互联系并且具有强大而稳定的代谢活性的脑区，是大脑最基础、最重要的网络之一，其介导多种认知功能，主要负责对内外环境的检测、自我内省、情景记忆的提取等[23-25]。综上所述，rich club组织的3级连接与认知存在关联，有利于揭示疾病的病理，但相关机制仍需研究验证。

4 rich club组织对AD疾病谱的诊疗价值及展望

目前AD疾病谱的病因不明、发病机制不清，且尚无有效的根治措施，因此早期诊断与及时干预是延缓AD进展的关键举措。临床常用结构MRI通过海马体积改变及临床表现来判断AD疾病谱的病情，但脑结构损伤出现10～15年前可能就已经出现了脑网络连接的改变[16]。rs-fMRI能够通过血氧水平改变产生的MR信号变化来反映脑区活动状况，能够反映脑区之间功能连接的改变；DTI可以显示脑白质神经纤维束走行和损害程度。因此，联合结构MRI和功能MRI能够全面分析脑灰质及白质连接、皮质厚度改变，从而可判断病情和预后，这在AD疾病谱的诊断中具有很高的应用价值[26-29]。

rich club组织在临床应用中可能具有极大的潜力，对于AD疾病谱的诊断及鉴别、预测AD转换都有重要价值，在未来的药物及经颅磁刺激等治疗中也有评判疗效的作用，其可作为重要的生物学标志。目前已经发现rich club组织属性的改变可以动态反映AD疾病谱的进展，但由于对rich club组织的研究仍停留在小样本阶段，且主要针对AD，对临床前AD疾病谱的研究尚少。此外，研究主要聚焦于rich club组织整体，对于每个节点在疾病进展中发挥的主次作用及临床意义尚不清楚。SCD、MCI疾病的异质性，评分标准的不统一，以及影像质量及参数的不一致都使得研究结果有待于进一步验证。未来仍需要对AD疾病谱病人的rich club组织进一步分析，并结合结构和认知来探讨疾病谱的病理改变，为更好地给病人提供干预治疗方案提供参考。