史学教授治疗儿童恶性肿瘤用药经验的数据挖掘分析

黄 静 路 璐 刘 畅 尤圣杰 史 学△※

儿童恶性肿瘤类疾病由于严重危害儿童健康而倍受重视。与成人相比，儿童恶性肿瘤潜伏期短、生长迅速、侵袭性强，为了有效降低肿瘤负荷，目前临床治疗以手术、化疗等“祛邪”手段为主，术后、化疗后患儿的体质恢复也成为临床亟需解决的问题之一。

史学教授在首都医科大学附属北京儿童医院从事临床工作近40年，是首都医科大学教授、硕士生导师。自2005年，与肿瘤外科、血液科合作，对各种儿童恶性肿瘤如神经母细胞瘤、肾母细胞瘤、髓母细胞瘤、白血病等应用中医药疗法，为该类疾病的中西医结合治疗提供了良好示范。为更好地总结、传承史学教授治疗儿童血液肿瘤类疾病的学术经验、使更多的患儿获益，我们运用中医传承计算平台V 3.0对其用药经验进行挖掘整理如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源收集2014年7月—2021年2月在首都医科大学附属北京儿童医院中医科就诊的恶性肿瘤患儿的门诊病历资料，搜集史学教授治疗儿童恶性肿瘤的处方。

1.2 纳入标准①临床经肿瘤外科或血液科确诊为恶性肿瘤的病例；②术后或化疗后病例；③病例草药处方完整；④患者信息资料完整。

1.3 数据规范化处理根据2020年版《中华人民共和国药典》[1]及1999年版《中华本草》[2]对中药名称进行统一及规范，酒黄精=黄精、炒谷芽=谷芽、炒稻芽=稻芽、焦山楂=山楂、炒建曲=神曲、醋鸡内金=鸡内金、生地黄=地黄、酒女贞子=女贞子。

1.4 数据挖掘思路与方法根据数据规范化处理原则，对纳入的处方录入Microsoft Excel中进行规范化处理，将规范化处理后的数据分别录入中医传承计算平台(V 3.0)，并执行频次统计、药物关联分析、聚类分析、新方分析等功能。

2 结果

2.1 病种统计诊疗共762例，开具草药处方者341例，涉及病种按多少依次为：神经母细胞瘤108例，中枢神经系统肿瘤78例(其中髓母细胞瘤61例)，肾母细胞瘤31例，横纹肌肉瘤29例，肝母细胞瘤16例，恶性生殖细胞瘤16例，原始神经内胚层瘤11例， 淋巴瘤7例，白血病7例，肾透明细胞癌7例，卵黄囊瘤4例，其他类型肿瘤27例。

2.2 用药频数统计录入史学教授首诊的草药处方共341首，涉及20味中草药，其中频数最高的前15味是：黄精、砂仁、谷芽、山楂、草豆蔻、稻芽、鸡内金、神曲、芦根、熟地黄、枸杞子、阿胶、地黄、炙黄芪、女贞子。见表1。

表1 用药频次

2.3 关联规律本研究根据实际情况，设置最小支持度为70%，最小可信度为80%，提取出频繁15项集一组，支持度为84.75%，包括：黄精、砂仁、谷芽、草豆蔻、稻芽、山楂、神曲、鸡内金、芦根、熟地黄、生地黄、阿胶、枸杞子、炙黄芪、女贞子，得到各项之间的置信度。见表2。

表2 频繁15项集

2.4 药味分析①四气五味：按四气划分，以温性(2693)、平性(1778)居多，其次为寒性(646)、凉性(306)，未见热性药味。按五味划分，以甘味(4537)、辛味(1049)居多，其次为苦味(510)、酸味(341)，淡味(255)，涩味(176)。②归经：以脾(3360)经、胃(2745)经最多，其次为肾经(2533)、肝经(2069)、肺经(1596)、心经(741)、膀胱经(340)、小肠经(339)、大肠经(29)、三焦经(29)、胆经(29)。③功效：主要为补虚类(共1936味，其中补气药335味、补血药623味、补阴药958味)、消食类(1700)，其次为化湿类(681)、清热类(646)、利水渗湿类(255)、止血类(176)、理气类(29)。

2.5 聚类分析及新方使用SPSS Statistics 26.0对纳入处方的药物进行系统聚类分析。见图1。在中医传承计算平台(V 3.0)中进行聚类分析，得到较为符合临床实际的新方。见表3。

图1 系统聚类分析树状图

表3 新方组合分析

3 讨论

在成人血液肿瘤类疾病的治疗中，中医中药已成为综合治疗的手段之一；中医治疗以扶正祛邪为根本原则，作用主要表现在改善临床症状和生存质量、对放化疗的减毒增效等方面。手术和放化疗均属于中医“祛邪”治法的范畴，在减轻肿瘤负荷的同时，也对正常细胞造成损伤，许多术后、化疗后患儿因体质恢复较慢而延误治疗进程。由于肿瘤患儿体质、病理亚型、治疗和预后不同于成人，故中医辨治具备自身特点；对儿童肿瘤的中医诊疗进行研究有助于患儿体质恢复，符合临床的实际需求。

3.1 史学教授以扶正健脾为主要治法《素问·遗篇刺法论》：“正气存内，邪不可干”。《素问·评热病论》：“邪之所凑，其气必虚”。肿瘤类疾病属于中医学“癥瘕”“积聚”范畴；《医宗必读》：“积之成也，正气不足，而后邪气踞之”。可见，该类疾病的产生与正虚有关。小儿为稚阴稚阳之体， 脾胃功能尚未发育成熟，手术及化疗在原有的基础上加重了正气虚损的程度，表现为各种虚损证候，属于中医“虚劳”范畴。

小儿脾常不足，脾为后天之本，气血生化之源，脾气不足则气血生化乏源。史学教授及其团队既往发现，该类患儿手术、化疗后的常见表现有：气短乏力、不思饮食、面色不华、大便不调；舌质淡、有齿痕、脉沉弱或弦细、沉细。其中，气短乏力、面色不华为气虚表现，不思饮食为脾气虚表现，舌质淡为不足之象，脉弱为气不足，脉细为血不足，脉沉提示病位在里[3,4]。

由此可见，气血亏虚、脾胃不和是该类患儿的常见表现。若脾胃气机升降正常，气血充足，患儿对治疗的耐受性增强，并可减轻化疗的毒副作用，促进术后、化疗后患儿的体质恢复，保障治疗的顺利进行，按时完成治疗计划。小儿脾常不足，脾为后天之本，气血生化之源，健脾是恢复气血的关键；小儿肾常虚，肾为后天之本，积聚类疾病日久，稚阴稚阳经多次攻伐后，虚损明显，可见脉细、脉沉等阴血不足征象，调和气血的同时必须滋补肝肾，才能有效扶助正气。史学教授曾侍诊我科裴学义老中医，深得其遣方用药的精髓，在裴老治疗小儿血液病的经验基础上，史教授将调和脾胃，滋补肝肾确立为儿童血液肿瘤类疾病的基本治法，并逐步形成了基本方——扶正健脾方。

3.2 扶正健脾方方药解析利用数据挖掘技术分析的药物频次情况，高度符合扶正健脾方的组成：炙黄芪、枸杞子、熟地黄、生地黄，黄精、阿胶、芦根、炒谷芽、炒稻芽、焦神曲、焦山楂、炒鸡内金、砂仁、草豆蔻、云茯苓、山药。

该方以炙黄芪、云茯苓、山药健脾益气为君药；生地黄、熟地黄、黄精、阿胶、枸杞子养阴生津为臣药；芦根清热生津，止呕除烦，炒谷芽、炒稻芽助脾胃生生之气，焦神曲、焦山楂、炒鸡内金消食化积共为佐药；砂仁、草豆蔻温中行气，理气化湿，防止滋补药物阻碍气机为使药。全方气血同调，寒温并用，阴阳同调，补而不滞。

其中炒谷芽、炒稻芽为北京儿童医院中医科裴学义老先生喜用之品；芦根性甘寒，清热不伤阴津，防止其他温热药味损伤稚阴，是史学教授常用药味。利用数据挖掘技术分析的药味情况与史教授临床实际一致，以甘温、甘平为主，少佐甘寒、辛甘，无大苦大寒之品；彰显了史学教授用药力求平和，时时顾护脾胃的理念。

加减：血小板减少者，加用仙鹤草收敛止血、兼能补虚；化疗次数较多，脉细，虚损明显者，加用女贞子滋补肝肾、仙鹤草补虚强壮；腹胀、食欲不振、大便偏干者，加用木香行气止痛；对于化疗药物引起的肝功异常，加用金钱草除湿退黄。

史教授及其团队既往研究发现[5-10]，与单纯西药组比较，扶正健脾法对不同类型的恶性实体瘤化疗患儿均可改善末梢血象、减轻化疗不良反应(乏力、恶心呕吐、食欲不振)，增加化疗耐受性，从而减短患儿化疗拖延时间，提高化疗完成率，有效提高实体瘤患儿生活质量。

3.3 新方分析新方1——草豆蔻+谷芽+鸡内金+芦根+砂仁+山楂+稻芽+黄精：健胃消食为主，适用于化疗期间消化道反应明显表现为食欲不振、恶心、呕吐、腹胀、便秘或腹泻，面色萎黄，舌质淡红苔厚腻，脉弱，属于脾胃不和等属中焦气机阻滞，兼有虚损者。治疗重点为脾、胃。

新方2——草豆蔻+稻芽+黄精+鸡内金+芦根+砂仁+阿胶+枸杞子+女贞子+熟地黄：益气养血为主，适用于化疗期间骨髓抑制，主要表现为乏力、自汗，舌质淡，舌尖稍红，脉沉、弱等属于气血不足以气虚为主者。治疗重点为脾、胃，其次为肝、肾。

新方3——草豆蔻+稻芽+黄精+鸡内金+芦根+砂仁+阿胶+熟地黄+仙鹤草：滋阴清热为主，适用于化疗期间骨髓抑制，表现为乏力、自汗，舌尖红，尿黄，脉数，部分患儿可见出血倾向，属于气血不足以血虚为主，兼有内热者。治疗重点为肝、肾，其次为脾、胃。

新方4——阿胶+枸杞子+黄精+鸡内金+女贞子+熟地黄+草豆蔻+稻芽+仙鹤草：侧重于滋补肝肾，适用于病程较长，面色欠光泽、乏力，舌质淡，脉细，虚损明显者。治疗重点在肝、肾。

由此可见，4个新方分别针对了病程的不同阶段以及气血阴阳虚损的不同程度和侧重，突出体现了脾、肾为先后天之本的重要性，以及儿科疾病的临床特点。

4 小结

本研究运用中医传承计算平台(V 3.0)系统中的临床医案采集和数据挖掘功能，对史学教授治疗儿童恶性肿瘤的处方进行了归纳分析，并对341首处方分别进行了用药频次统计、药味分析、关联规律、聚类分析及新方的复杂熵聚类运算，研究结果对儿童恶性肿瘤的中医治疗具有重要参考意义。