假薯蓣皂苷元及其同类物绿色氧化方法的研究*

崔晓雪，曹晓霞

（天津渤海职业技术学院，天津300402）

醋酸妊娠双烯醇酮，是重要的甾体药物原料。一般以薯蓣皂苷元、剑麻皂苷元、番麻皂苷元、知母皂苷元等为基本原料制备而得。其制备方法为：薯蓣皂素为原料，经开环反应得到中间产物假薯蓣皂素醋酸酯，然后经由各种方法将其氧化成为醋酸妊娠双烯醇酮[1]。经典的制备醋酸妊娠双烯醇酮的方法是通过Marker 法氧化假薯蓣皂苷元得到的。近年来，各专家学者对Marker 生产方法有所改进[2-5]，但仍存在以下弊端：

（1）氧化和消除反应需要大量有机溶剂。

（2）催化剂需求量大又不能回收，环境污染严重。

（3）氧化和消除反应不能一锅煮进行，生产过程复杂。

因此，克服上述方法的诸多弊端，绿色合成，提高产率，降低生产成本成为目前亟待解决的问题。

2003 年，李春葆课题组首例报道了V2O5催化氧化体系[6]：在纯水中，V2O5催化下、H2O2氧化卞醇、卞氯成芳香醛。本文在此基础上，研究了该体系对假薯蓣皂苷元的氧化。实验表明，纯水中，V2O5、H2O2氧化体系可以选择性氧化假薯蓣皂苷元中富电子烯醚双键。经过条件优化，确定了该体系中假薯蓣皂苷元、氧化剂、催化剂及相转移催化剂的最优反应比例。

1 实验部分

1.1 主要仪器与试剂

核磁共振氢谱（400 MHz，布鲁克 AV-400 核磁共振仪）；Agilent 1260 型液相色谱（高效液相色谱）。

V2O5（AR 苏州市东化钒硅有限公司）；NaAc（AR廊坊天科生物科技有限公司）；H2O2（30% 天津市风船化学试剂科技有限公司）；Aliquat 336（甲基三辛基氯化铵，天津市元立化工有限公司）；聚四氟乙烯（上海新浦化工厂有限公司）。

1.2 实验方法

在油浴75℃机械搅拌下，向20mL 水中依次加入 4g 假薯蓣皂苷元、4g 四氟乙烯颗粒、0.1N NaAc、0.04N V2O5、0.15 N Aliquat 336 以及 2.5N H2O2，TLC检测反应。反应完毕后，将反应液冷却至室温。倾倒出水，将剩余物与4g 硅胶混合，通过索式提取器用石油醚（200mL）连续提取，有机相减压蒸馏除去溶剂，得到的物质用适量甲醇重结晶，得到产品。

2 结果与讨论

2.1 水的用量对氧化反应的影响

水的用量对氧化反应的影响见表1。

表1 水的用量对氧化反应的影响Tab.1 Influence of dosage of H2O for pseudodiosgenin oxidization

由表1 可知，当水的量增大2 倍和3 倍后，反应时间和收率基本没有变化。因此，得出结论，水的作用是稀释H2O2，降低双氧水的浓度。

2.2 相转移催化剂对氧化反应的影响

2.2.1 不同相转移催化剂对氧化反应的影响

相转移催化剂对氧化反应的影响，见表2。

由表2 可知，使用固体相转移催化剂如：苄基三乙基氯化铵、四乙基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵等代替Aliquat 336，其他反应条件不变，TLC 未检测到反应发生；用液体octadecyltrioctylamonium chloride 作为相转移催化剂，氧化反应发生且反应完毕。

2.2.2 Aliquat 336 的用量对氧化反应的影响

Aliquat 336 用量对氧化反应的影响，见表3。

由表 3 可知，Aliquat 336 的用量为 0.1N 时，反应完全，但反应时间延长；Aliquat 336 的用量为0.3N，反应完成，并且反应时间缩短；当Aliquat 336的用量增大为1.0N，反应时间缩短至4.5h。但考虑到反应的经济性，选择Aliquat 336 的用量为0.3N。

表3 Aliquat 336 用量对氧化反应的影响Tab.3 Influence of dosage of Aliquat 336 for pseudodiosgenin oxidization

因此，相转移催化剂作为离子液可以溶解固体反应物，从而加速反应的进行。而Aliquat 336 便宜、易得并且无毒，因此，本实验采用Aliquat 336 作为相转移催化剂。

2.3 四氟乙烯颗粒对氧化反应的影响

助搅拌剂对氧化反应的影响，见表4。

表4 助搅拌剂对氧化反应的影响Tab.4 Influence of PTFE for pseudodiosgenin oxidization

由表4 可知，不加四氟乙烯颗粒，将该反应放于微波中进行，TLC 未检测到反应发生。由此推测，四氟乙烯颗粒是一种搅拌加速剂，在反应过程中可以分散粘着的反应物，从而达到反应物与氧化剂充分接触并均匀搅拌的目的。

由对比实验，最终确定假薯蓣皂苷元在水相反应中的最优反应条件：水溶液中，假薯蓣皂苷元：H2O2∶V2O5∶NaAc∶Aliquat 336=1∶2.5∶0.04∶0.1∶0.15，四氟乙烯颗粒助搅拌，油浴75℃。

2.4 假甾体皂苷元的氧化反应

以多种假甾体皂苷元作为反应底物，在上述氧化体系中进行氧化，结果见表5。

表5 假甾体皂苷元的氧化反应Tab.5 Oxidation of pseudosapogenins into 16-dehydropregenolone

在该反应体系中，相转移催化剂Aliquat 336 和助搅拌剂海沙或四氟乙烯沙颗粒的加入使得假薯蓣皂苷元在水中，温和条件下发生氧化反应成为了可能。把该氧化体系用于其假甾体皂苷元的氧化都得到了很好的收率。

3 结论

本研究建立了一种在水溶液中氧化假薯蓣皂苷元的方法：假薯蓣皂苷元：H2O2∶V2O5∶NaAc∶Aliquat 336=1∶2.5∶0.04∶0.1∶0.15，四氟乙烯颗粒助搅拌。该方法生产过程简单、收率高、降低了生产成本、减少了有机溶剂对环境的污染。同时，相转移催化剂Aliquat 336 和助搅拌剂四氟乙烯沙颗粒的加入，使得一些假薯蓣皂苷元及其同类物于温和条件下在水中进行反应成为了可能。