HIV感染与牙周疾病相关性的研究进展

李 娜,池明翰,李祥伟

艾滋病(AIDS)又称获得性免疫缺陷综合征,是由人类免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的特征性免疫功能缺陷病,是一种传染性强,蔓延速度快,死亡率高的传染性疾病[1]。HIV是一种逆转录病毒,将人体免疫系统中重要的CD4+T细胞作为主要的攻击目标[2],导致免疫细胞功能受损,产生严重的免疫抑制作用[3]。牙周病的发生机制是机体对越过牙龈屏障的细菌及其代谢产物产生的炎症反应[4],主要致病菌为牙龈卟啉单胞菌、伴放线聚集杆菌、福赛坦氏菌以及具核梭杆菌等[5]。宿主细胞通过细胞膜上的Toll样受体(TLR)发现细菌素并分泌炎性介质,招募中性粒细胞,通过牙龈上皮细胞分泌细胞因子,进一步活化中性粒细胞,引发宿主的免疫反应,导致牙周支持组织的炎症反应、牙周袋的形成、牙周附着丧失以及牙槽骨吸收[6]。牙周炎是导致牙齿脱落的主要原因[7]，而感染HIV的患者由于宿主免疫反应能力降低,使得HIV阳性的牙周病患者牙周支持组织破坏更为严重[8]，影响患者的生活质量。越来越多的研究结果证实了艾滋病与牙周病之间存在着相互影响,但其二者相互作用的确切机制尚未完全清楚,不断探索二者相互作用的机制对于艾滋病和牙周病的治疗都具有重要价值。

1 HIV相关性牙周病变的临床表现

HIV相关性牙周病变主要包括牙龈线形红斑、坏死性溃疡性牙龈炎和坏死性溃疡性牙周炎[9]。1988年,Winkler等曾将HIV相关牙龈病损定义为软组织的损伤,表现为游离龈和附着龈上出现带状或点状的红色斑块。1993年,这种疾病被命名为牙龈线形红斑(LGE),1994年,美国牙周病学会将LGE归类为真菌源性牙龈病,念珠菌为主要致病菌,表现为牙龈缘呈明显的或红色线状充血带[10]。坏死性溃疡性牙龈炎(NUG)表现为宿主反应能力减弱,牙龈的充血肿胀,个别牙间乳头顶端发生坏死性溃疡,被覆灰白色坏死物质,龈乳头和边缘龈坏死,龈边缘呈虫蚀状[11]。不同于传统的牙龈炎症,HIV相关牙龈炎由于宿主免疫系统受损,导致牙龈炎症反应的强度并不仅仅取决于菌斑微生物的多少[12]。牙龈组织炎症若未得到有效治疗时,可以迅速转变为坏死性溃疡性牙周炎(NUP)[13],初期表现为牙龈轮廓的改变,多数患者口腔出现异味。NUP与NUG的主要区别是是否存在牙周附着的丧失和牙槽骨的吸收。随着病变从牙龈炎向牙周炎不断发展,患者会出现剧烈疼痛,疼痛程度与口腔软组织和牙槽骨的破坏程度呈正相关[14]。

2 牙周组织条件对艾滋病进展的影响

2.1 血液内CD4T细胞水平

2017年,Lourenço等[15]通过对25例未感染HIV的个体和48例感染HIV的个体进行口腔内念珠菌的携带率以及血液样本中CD4T细胞数量的检测分析，结果显示感染HIV而未患牙周病的患者血液中CD4T细胞计数为514±312,而感染HIV同时伴有牙周病的患者CD4T细胞计数为387±276,说明感染HIV的牙周病患者体内CD4T细胞减少。又通过对比HIV型牙周炎患者和未感染HIV的牙周炎患者口腔内致病菌的检测结果，发现未感染HIV的牙周病患者,口腔念珠菌检出率为77%,念珠菌的定植率与牙周炎的严重程度无关,而感染HIV的牙周炎患者的念珠菌检出率为83%,念珠菌的定植率对HIV型牙周炎的严重程度具有协同作用。其机制为念珠菌存在于龈沟以及口腔黏膜上皮下,可引发宿主的局部免疫反应,当念珠菌侵入牙周组织时,邻近的中性粒细胞释放抑制酶,抵抗念珠菌入侵的同时对牙周组织结构产生破坏[16]。

2.2 唾液内蛋白和细菌

唾液是人体的重要液体成分之一,与人类的健康和疾病密切相关,具有重要的潜在研究价值[17]。乳铁蛋白(Lf)在牙周病患者唾液中浓度较高,通过影响树突状细胞识别抗原的能力而对HIV起到一定的保护效应,阻碍炎症部位铁离子的吸收,从而阻碍微生物的生长,影响细胞膜的通透性[16, 18]。2012年,Imai等[19]发现牙龈卟啉单胞菌沟通过染色质修饰激活潜伏在宿主细胞内的HIV,而这一途径最关键的诱导物质是牙龈卟啉单胞菌的代谢产物——丁酸。处于潜伏期的HIV感染者的单核细胞中，丁酸可以显著增强HIV的复制，使牙周疾病与艾滋病协同进展[20]。2019年,Beutler等[21]通过对50例慢性牙周炎患者进行治疗,发现当牙龈上皮屏障受损或者牙周组织出现炎症时,细菌可以通过局部病灶进入血液,引发菌血症。基于口腔致病菌的这一特性,推测口腔致病菌或HIV病毒等可在远离口腔的其他部位引发HIV启动子的重新活化而影响HIV感染的进展。

2.3 口腔软组织可作为HIV的滞留场所

不同的组织都可以作为HIV病毒的贮存场所,其中以肠道为最。肠道黏膜的淋巴细胞、单核细胞、自然杀伤细胞(NK)以及树突状细胞表面表达整合蛋白α4β7,Gp120蛋白主动结合整合蛋白α4β7,进而促进淋巴细胞的感染和病毒突触的形成[22]。在体内和体外多项研究表明,口腔上皮细胞也具有HIV易感性[20]。在慢性牙周炎的发展过程中,中性粒细胞和淋巴细胞移向龈沟和结合上皮区域,随着炎症的进一步发展,产生牙周附着水平的丧失和牙槽骨的吸收。由于T淋巴细胞作为HIV病毒的重要靶细胞,对HIV病毒基因复制也具有重要作用。另外，牙周组织中的单核细胞也可以成为HIV病毒的贮存场所[23]。口腔上皮细胞表面存在半乳糖酰基鞘氨醇GalCer受体,可以特异性激活NKT细胞。口腔内不同的刺激因素,尤其是细菌感染,通过TLRs信号通路在HIV 病毒活化中发挥重要的作用[6]。CXCR4、CCR5作为趋化因子辅助受体可以激活淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞,对淋巴细胞具有强烈的趋化作用,介导HIV病毒的入侵,进入口腔系统的HIV病毒又可以转移到全身的淋巴循环[24]。

3 艾滋病对牙周病变进展的影响

3.1 HIV感染与牙周组织细胞因子水平的变化

感染HIV患者由于宿主免疫功能低下,由病毒、细菌、真菌等病原微生物引发的各种感染性疾病概率升高[25]。2017年,Nobre等[7]通过对比22例HIV型牙周炎患者和20例未感染HIV的牙周炎患者唾液中细胞因子水平,发现HIV阳性牙周炎患者口腔内白细胞介素-1(IL-1)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和核因子NF-κB水平高于未感染HIV的牙周炎患者。当口腔内的病原体触发宿主免疫反应时,口腔上皮细胞随即释放细胞因子,如IL-1、TNF-α和NF-κB等[6]。巨噬细胞及淋巴细胞受到抗原刺激后分泌的IL-1可以活化中性粒细胞和CD4+T细胞,中性粒细胞通过生成CC类趋化因子配体CCL2,后者介导招募Th17细胞,募集破骨前体细胞并使之分化为破骨细胞,最终导致牙槽骨的吸收,同时激发全身免疫反应[26]。

3.2 HIV感染与牙周病变进展的关系

感染HIV病毒会加重牙周炎症状和促进病程发展。2018年,Groenewegen等[27]通过Dutch牙周筛查指数(DPSI)评估258例感染HIV病毒的牙周病患者和539例未感染HIV病毒的牙周病患者的牙周病变严重程度,结果表明感染HIV病毒的牙周病患者中，64.7%为重度牙周炎(牙周袋深度≥6 mm,DPSI 4),未感染HIV病毒的牙周炎患者中重度牙周炎占35.8%。同时随着HIV的增殖,血清内sCD14的浓度逐渐升高[28],sCD14可以特异性识别LPS/LBP(脂多糖/脂多糖结合蛋白)复合物并与其结合,激活口腔内皮细胞,诱导IL-1和IL-6等细胞因子的产生,其中,IL-6通过促进骨吸收在牙周组织的免疫应答中起到关键作用,IL-6还可以激活破骨细胞活性,促进局部骨吸收,实现炎症从慢性向急性转化,同时改变白细胞的浸润性以及对淋巴细胞产生刺激作用[29],加快牙周病的发展进程[30]。

艾滋病患者口腔内念珠菌数量高于正常患者，念珠菌存在于龈沟以及口腔黏膜上皮下。当念珠菌侵入牙周组织时,可以引发宿主的局部免疫反应,邻近的中性粒细胞释放抑制酶,在抵抗念珠菌入侵时对牙周组织结构产生破坏，促进牙周病发展[19]。

HIV型牙周炎患者唾液以及深牙周袋内的IL-8水平明显高于非HIV型牙周炎患者,IL-8又称趋化因子CXCL8,对中性粒细胞有趋化作用,可以引发牙周组织的慢型炎症反应[31]。HIV患者龈沟内TNF-α水平也高于未感染HIV病毒的牙周病患者。此外,也有学者认为存在于唾液和龈沟液中的TNF-α可以直接参与局部牙周组织破坏[32],但这一机制尚未得到确切证实。

此外，HIV患者牙龈卟啉单胞菌、伴放线聚集杆菌、福赛坦氏菌等牙周致病菌数量高于正常患者。牙龈卟啉单胞菌可以通过NF-κB途径刺激IL-1β、IL-6、IL-23生成，诱导Th细胞分化，引发炎症反应，同时活化的Th17细胞表面表达RANKL，RANKL作为刺激破骨细胞活化的主要因子，可以造成牙槽骨的吸收，加速牙周病发展进程。同时，存在于HIV患者龈下的HIV病毒，人类疱疹病毒以及巨细胞病毒可以通过抑制宿主的免疫机制以及增加促炎细胞因子如TNF-α、IL-1的分泌，从而促进牙槽骨的吸收，加快牙周病的发展进程[33]。

目前，高效抗逆转录病毒治疗(HAART)是艾滋病最有效的治疗方法，HAART药物通过作用于HIV复制周期的各个靶点有效抑制病毒复制，重建患者免疫功能，有效地延长患者生命以及提高患者的生活质量[32]。HAART可以通过增强宿主自身免疫反应能力降低牙周病发病率及严重程度，经过HAART治疗的HIV患者，牙周病的患病率降低50%[9]。

5 结 语

艾滋病作为一种免疫系统疾病,在全球范围内引发广泛的关注,目前并未找到一种有效的治愈方法。艾滋病患者口腔内微生物的多样性和复杂性,使得其与非HIV感染者相比较,患牙周炎的风险更高,程度也更严重。良好的牙周保护意识对于艾滋病患者来说是必不可少的。牙周病与艾滋病的相互影响的确切机制尚不完全清楚,就目前艾滋病和HIV相关性牙周疾病的发展现状,急需解决的问题是寻找一种廉价且易于操作的办法,用于准确筛查和诊断HIV型牙周病。同时需要口腔医务人员在临床工作中也应注意对可疑HIV感染者做出鉴别诊断,对HIV感染者做到早发现、早诊断和早治疗。