下丘脑室旁核在针刺改善心脏功能中的作用*

魏小桐，余 情，张娅婷，周逸平，蔡荣林，3△

（1.安徽中医药大学研究生院，安徽 合肥 230012；2.安徽省中医药科学院针灸经络研究所，安徽 合肥 230038；3.新安医学教育部重点实验室，安徽 合肥 230038）

目前多种疾病会导致心脏功能异常，首要的就是心血管疾病。据《中国心血管病报告2018》概要[1]表明，心血管疾病的死亡率高于肿瘤及其他疾病居于首位。研究发现针刺可有效缓解心绞痛，减少药物引起的副作用[2]；亦可通过调节自主神经系统降低心力衰竭、心脏性猝死等急重症疾病的风险[3-4]，说明针刺治疗心血管疾病安全有效的优势[5]，但其机制有待阐明。下丘脑室旁核（paraventricular nucleus，PVN）是中枢神经环路的重要整合区，调节交感神经传出功能的重要组成部分，参与应激、内分泌、心血管活动等的调节[6-7]。研究发现，心血管疾病可刺激心交感神经的传入纤维激活PVN，PVN作为心交感神经的整合区域之一，继而通过下行通路的传出纤维调节心率、血压等[8]，是调节心血管系统的关键核团。现从针刺调节PVN神经元活动、对神经递质释放的影响、减少PVN内炎性细胞因子表达、降低PVN应激反应、调控自主神经活动等方面探讨PVN参与针刺改善心脏功能的机制。

1 调节PVN神经元活动

当心脏受到刺激时通过上行通路传至PVN进行整合，PVN内的神经元变化可调控传出神经的信息传递，进而改善心肌缺血或损伤的状态。特异神经激活的图谱显示针刺激活了PVN内c-fos的阳性表达[9]，说明了针刺干预激活了PVN神经元，PVN参与了针刺效应。陈陈等[10]发现心肌缺血再灌注损伤的大鼠PVN神经元兴奋性异常升高，说明PVN神经元参与心功能异常的疾病。课题组前期通过将微电极阵列植入心肌缺血大鼠PVN内，发现电针组比模型组的神经元放电频率低，说明PVN神经元参与针刺产生抗心肌缺血的效应，并且PVN神经元兴奋性降低可能更能减轻心肌缺血的程度[11]。可见，PVN神经元活动参与调控针刺效应，但针刺改善心肌效应不仅是PVN单一核团发挥作用，可能是通过多个脑核团的协同作用实现。

2 影响PVN神经递质释放

2.1 单胺类神经递质 单胺类神经递质的释放、作用及相互作用对心血管疾病发挥着重要的作用[12]，其主要包括多巴胺（dopamine，DA）、五羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、 去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）等。

2.1.1 DA 被DA释放激活的DA受体参与心血管疾病[13-14]。DA作为一种抗氧化剂，通过DA受体抗氧化、减轻心肌细胞的损伤作用改善心肌缺血/再灌注损伤[15]。前期研究通过电针的干预，心肌缺血大鼠PVN中DA的浓度增高，大鼠心肌缺血状态有明显的改善。因此抗心肌效应PVN中DA是重要的物质基础，另外针刺穴位配合优于单穴使用[16-17]。DA对心肌具有正性肌力的作用，因此上调PVN内DA的表达，更有利于发挥针刺抗心肌缺血保护效应。

2.1.2 5-HT 5-HT（又称为血清素）广泛分布于外周组织和中枢神经系统中，学者通过免疫荧光标记法观察5-HT受体在PVN内分布[18]，5-HT分泌促进血栓的形成。Shimabukuro M.发现抑制5-HT或者5-HT特异性受体可预防冠状动脉粥样硬化的发生[19]。有学者通过针刺的干预手段，促使中枢内5-HT的释放对自发性高血压大鼠产生明显的降压反应[20-21]，说明中枢内5-HT介导参与针刺效应。课题组前期通过观察高脂血症大鼠心肌梗死后PVN内5-HT含量变化，发现高脂血症大鼠心肌梗死后PVN内5-HT含量明显较低，而针刺治疗后5-HT含量显著增高，另外发现PVN与血清中5-HT的表达相反，因而认为针刺有效改善心肌病理状态通过影响中枢和外周神经递质5-HT的释放，进而调控交感神经的活动实现[22]。因此，说明PVN内5-HT是针刺改善心肌损伤的重要物质基础。

2.1.3 NE NE由中枢神经去甲肾上腺素能神经元末梢合成和分泌的一种神经递质，与其它神经元相互配合，共同发挥作用。学者通过高效液相色谱法检测到PVN微透析液的NE的表达，发现电针治疗后心肌缺血大鼠PVN内NE含量较模型组增加，有效地改善心肌缺血的状态[16，23]。王欣[24]等发现电针治疗后心肌缺血大鼠模型异常心电图J点抬高和异常T波出现率降低，检测电针干预后PVN内NE的含量明显升高，认为PVN内NE的表达参与电针治疗心肌缺血的机制。马涌等[25]发现针刺高脂血症大鼠急性心肌梗死后PVN区NE含量回升，血清中NE含量下降。以上实验结果说明针刺改善心功能与PVN内NE含量变化有关，其机制可能是通过中枢NE释放调控神经网络影响自主神经系统而发挥作用。

2.2 肽类神经递质

2.2.1 阿片肽 目前认为PVN调控心血管疾病有多种途径，其中PVN中脑啡肽能神经元投射至延髓头端腹外侧区（rostral ventrolateral medulla，RVLM）调控心血管反射活动[26]。学者用阿片受体阻断剂阻断PVN内阿片受体，发现阻断前后针刺降压作用有明显的差异，阻断后明显逆转电针降压的效应，认为PVN及其对RVLM的投射通过阿片受体机制处理在电针降低血压效应中有重要的作用[27]。实验观察发现心肌缺血过程中PVN β-内啡肽增高，电针治疗后PVN β-内啡肽的含量明显变化，表达显著下降，因此PVN β-内啡肽参与电针抗心肌损伤效应具有重要的意义[28-29]。以上实验说明了PVN中阿片肽机制是介导针刺调控心血管疾病的关键神经递质之一。

2.2.2 P物质 P物质（substance P，SP）广泛分布在下丘脑、延髓及脊髓等区域，可增加心输出量、血压升高等增强心血管活动的作用[30]。实验结果发现心肌缺血过程中PVN中SP表达减少，电针干预后PVN、延髓迷走神经复合区、脊髓外侧角SP表达均增高，促使交感神经和迷走神经放电频率达到一种平衡状态，从而增加心肌收缩力等心功能变化[31-32]。因此，电针通过提高PVN内SP含量，经过下行通路调控脊髓外侧角SP变化，进而调节迷走神经、交感神经的活动以缓解心肌缺血状态。

2.2.3 apelin 脂肪素（apelin）是一种广泛分布于中枢神经系统及血管、心脏等重要器官的一种新的内源性活性肽，具有增强心脏的肌力、血管舒张及促进血管生成的作用[33]。张环环[34]等电针双侧“内关”治疗开胸手术创伤大鼠，发现平均动脉血压和心率在针刺后升高，同时PVN中apelin mRNA及APJR（apelin受体）表达水平恢复升高，RVLM神经元放电活动增加，因此认为PVN中apelin参与改善针刺开胸手术创伤大鼠的心功能，其机制可能是PVN中apelin通过作用于前自主神经元，激活了RVLM心血管中枢，进而引起交感神经系统活动；亦可能通过神经体液调节的方式改善心脏功能。

总之，针刺调节心脏功能的机制可通过PVN内神经递质的表达变化，调控自主神经活动改善心肌损伤、心率及血压等心血管变化，说明了PVN神经递质是参与针刺改善心功能具有重要的作用。

3 减少PVN内炎性因子表达

PVN内炎性细胞因子表达增加是加重心衰的重要原因之一[35]，激活外周交感神经的活动促进心衰的进程，因此通过抑制炎性因子的表达，可有效地调控心衰大鼠的血浆促炎细胞因子、NE等物质的变化[36]。心肌梗死后大鼠PVN内炎性因子IL-6通过调控其神经递质的释放从而产生保护作用[37]。现有研究表明，针刺减少肿瘤坏死因子、白介素-6的含量表达，可实现血压水平降低[38]；急性心肌缺血模型大鼠PVN中和管壁及室膜上白介素-1免疫反应阳性细胞率均有高度表达，认为可能在心肌缺血的过程，免疫系统被激活，外周传递或中枢内生成白介素-1增高，刺激下丘脑腺垂体分泌CRH的合成，继而加重缺血损伤，但是通过给予电针“内关”发现可降低白介素-1表达，减轻心肌损伤[28]。罗晓舟等[39]发现针刺降压的机制有多条途径，其中针刺调节PVN内参与促炎细胞因子生成的Toll样受体4的过程可达到降压效果，说明针刺改善高血压可通过调控PVN内炎性细胞因子的表达而实现降压效应。因此，PVN内炎性因子参与针刺调控心功能的过程，可能是调控PVN内炎性因子的表达，影响自主神经系统或免疫系统等多种途径改善心功能。

4 降低中枢应激反应

HPA轴的功能增强引起交感神经兴奋、心肌兴奋性增高，导致心肌收缩力下降、左室舒张末期压的增大[40]。PVN在应激反应中有重要的意义，通过释放CRH到垂体门静脉系统，与相应受体结合，激活HPA轴[41]，进而调控其它神经递质的释放合成以介导发挥改善心脏的功能[42]。汤园园[43]实验证实急性心肌缺血处于一种急性应激的状态，HPA轴增强，促使CRH的释放增高，但给予电针预刺激后可抑制CRH释放增多，从而减轻机体诱发的应激反应，减少机体细胞损伤，实现心肌保护。说明中枢的应激反应参与针刺改善心脏功能的效应。

5 调控自主神经活动

PVN内神经元投射至脑干的自主神经中枢，直接支配交感神经节前神经元发挥作用，是交感传出活动的中枢整合区和最重要的中枢部位[44-45]。针刺通过皮肤触觉感受器传递至脑干、下丘脑等神经元，经过下行传导调节自主神经的活动[46]。急性心肌梗死后交感神经占据主导地位，持续的交感神经亢进加重心肌损伤[47]。崔帅[48]证实了心肌缺血大鼠交感神经放电显著升高，电针之后显示交感神经放电下降，PVN神经元的放电与交感神经放电频率呈正相关，说明PVN神经元可能调控交感神经的变化，因此认为针刺调控心肌缺血可能是调节PVN神经元的兴奋性，进一步传导至交感神经，改善大鼠心肌缺血状态。涂乾等[49]损毁PVN后，发现电针内关穴的抗心肌缺血损伤的效应减弱，认为是PVN损毁后因交感神经活动亢奋，迷走神经冲动减少引起的缺血，因此针刺效果PVN完整组优于损毁组的原因是PVN通过调控神经内分泌和自主神经系统多途径发挥作用。因此，迷走神经/交感神经参与针刺调控心脏的功能，并且PVN内炎性因子、神经递质、神经元的变化等均可调控外周自主神经的活动，改善心肌效应，具体在复杂神经网络中的作用仍需进一步研究。

6 小结与展望

综上，PVN在针刺改善心脏功能的效应中发挥重要作用。大致分为两种途径：其一，针刺可通过抑制PVN中神经元异常兴奋、调节中枢神经递质的释放、降低中枢内炎性因子等方式，调节自主神经的活动从而发挥心肌保护作用；其二，亦有可能与减轻应激状态下HPA轴物质的分泌等神经免疫网络多途径调控有关。但是，针刺改善心脏功能的神经机制十分复杂，PVN可能与孤束核、延髓腹侧区等其他中枢神经系统形成神经通路[50-51]，共同协调参与针刺调节心血管疾病，目前还未十分明确。

笔者认为可采用多种神经科学手段，实时观测针刺后特定的神经环路以及环路中特异神经元的活动情况，尝试通过病毒示踪技术了解外周器官与大脑之间的神经投射，结合荧光学纤维光切片断层技术探讨神经元分布、神经递质类型和形态特征以及目标脑区及共同的投射脑区；利用光遗传学技术对某一类型细胞或神经元高分辨率可逆的调控的作用等多种技术手段，开展针刺效应神经调控机制的研究，相信随着科学技术的发展，实验手段的提高，关于PVN参与针刺对心脏作用机理将更加深入、科学，脑与脏腑之间的研究更加多层次、更系统化。