自身免疫性甲状腺疾病对早发性卵巢功能不全的影响

徐孜惟 王仟文 张治芬*

早发性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency，POI）是指女性在40 岁前出现卵巢功能减退的临床综合症，以高促性腺激素、低雌激素、月经紊乱为特征，病情进展容易引起心血管疾病、糖脂代谢异常、骨质疏松等并发症。研究表明，自身免疫功能失调可能参与POI 的发病过程，并作为POI 发生的前驱状态，引起卵巢功能减退。流行病学及临床研究提示，POI 患者发生自身免疫性甲状腺疾病（autoimmune thyroid disease，AITD）的几率高于普通人群，而且并AITD与POI 的月经异常、生育力低下等临床表现显著相关，提示两者在发病机制、疾病进展以及转归等方面可能存在密切联系。本文就AITD 对POI 的影响进行综述。

1 AITD概述

AITD 是一组由遗传、免疫、环境等多种因素共同作用导致的器官特异性自身免疫性疾病，其具体病因及发病机制尚未完全阐明。AITD 的全球发病率约为5%，发病年龄集中在20～60 岁，女性发病率较男性高5～10 倍［1-2］，有学者认为与女性体内高雌激素水平导致体液免疫增强有关。Graves 病（GD）和桥本甲状腺炎（Hashimoto thyroiditis，HT）是临床上具有代表性的AITD 病种，两者分别以甲状腺功能亢进和减退为典型特征，同时均伴有促甲状腺激素受体抗体（TR-Ab）、甲状腺过氧化物酶抗体（TPO-Ab）、甲状腺球蛋白抗体（TGAb）等自身免疫抗体的产生及慢性淋巴滤泡细胞的增殖浸润，其中TPO-Ab 与TG-Ab 是诊断AITD 的标志性抗体［3］。甲状腺的靶器官遍布全身，卵巢也是其中之一，当AITD 特异性抗体与特异性抗原结合后可抑制酶的活性，引发补体效应，进而对卵巢发起抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（antibodydependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC），引起卵巢的炎症反应，损伤卵巢组织，导致卵巢功能减退［4］、排卵障碍，从而引起月经紊乱、闭经、不孕等疾病，严重危害女性生殖健康。

2 POI自身免疫致病机制

POI 的病因复杂，任何导致卵泡储备耗竭、卵泡闭锁加速、优势卵泡成熟受阻以及卵子功能异常的因素都可能引起POI。在病因不明确的一类特发性POI 中，基于淋巴细胞性卵泡炎的存在，越来越多的学者倾向于POI 可能是因自身免疫异常诱导引起。KOBAYASHI 等［5］最新的研究结果也支持上述观点，认为POI 可能是一种涉及多器官的自身免疫性疾病。流行病学调查显示，POI 人群相较正常人群的AITD 等自身免疫性疾病发生率明显增高［6］。此外，通过研究POI 患者的卵泡微环境发现，几乎所有类型的免疫细胞在POI 患者中均有不同程度的数量异常和功能失调，包括T 淋巴细胞和T 淋巴细胞亚群、巨噬细胞、树突状细胞以及自然杀伤细胞等［7］。这些异常变化的免疫细胞自然细胞毒性增强，直接影响免疫系统功能，加速了炎症因子对生长中的卵泡及卵泡膜细胞的细胞浸润和损伤。另有报道显示［6］，POI 患者常存在一些卵巢自身免疫性标志物，例如被认为是独立标志物的抗卵巢自身抗体，其可结合各种类固醇激素产生细胞、促性腺激素及其受体、卵母细胞、透明带、黄体和抗心磷脂抗体、抗核抗体等损伤卵巢组织。多种免疫炎症因子表达异常、细胞免疫失衡以及自身免疫性卵巢炎的存在可能作为POI 发生的前驱状态，潜移默化的造成了卵巢功能减退。

3 AITD对POI的作用及可能机制

3.1 AITD 可能参与POI 的发生发展 AITD 多表现为促甲状腺素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平异常，常合并甲状腺激素水平升高（甲状腺功能亢进）或下降（甲状腺功能减退），同时伴有TR-Ab、TPO-Ab 等自身免疫性抗体水平异常升高。已有证据表明，卵巢中的上皮细胞，卵母细胞和颗粒细胞都能表达TSH 受体，且对TSH 可作出应答，因此当发生AITD 时，卵巢中多种细胞的正常功能将随之异常改变［8］。相关研究发现，低雌激素水平与TPO-Ab 浓度呈正相关［9］，意味着AITD 中高浓度的自身免疫性抗体可能会直接降低POI 患者的雌激素水平，从而加重患者的围绝经期症状。亦有学者在黄体细胞上发现了三碘甲状腺原氨酸（T3）的结合位点［10］，T3 可协同促卵泡激素（follicle-stimulating hormone，FSH）刺激颗粒细胞分化，调节颗粒细胞增生，而甲状腺素（T4）可提高促性腺激素（gonadotropins，Gn）的黄体生成作用，促进颗粒细胞分泌孕激素，而局部高浓度的孕激素水平将负反馈抑制Gn 的释放，引起POI 患者卵泡发育异常及不排卵性闭经等症状。此外，MONTELEONE 等［11］在卵丘颗粒细胞上检测到了甲状腺过氧化物酶的表达，表明TPO-Ab 可能直接在卵巢中靶向结合其抗原，引起甲状腺过氧化物酶的活性及代谢改变，进而引发细胞毒作用，对卵巢发动攻击。综前所述，AITD 中自身免疫性抗体可能可以直接对卵巢组织造成损伤，同时甲状腺激素代谢障碍及免疫失调可以间接作用于卵巢，引起卵巢内分泌环境的改变，由此推测AITD 的存在可能直接介导POI 的发生。目前，尚无大型研究证实两者之间的直接相关性，还需进一步探究。

3.2 AITD 与POI 相关的月经紊乱 众所周知，适量的甲状腺激素可通过调控雌孕激素等类固醇激素的合成及分泌，维持腺垂体与卵巢功能的平衡，严重的甲状腺功能异常可以直接或间接与下丘脑-垂体-卵巢轴和生殖器官相互作用而导致月经失调和不孕的发生［12］。目前已有研究证实，甲状腺发生功能减退时，甲状腺激素不足以协同Gn 促进卵巢颗粒细胞分泌孕激素，进而造成黄体生成素（LH）排卵峰值延迟、孕激素水平下降、黄体功能不足，从而引起POI 患者的月经周期缩短［13］。随着甲状腺激素的持续降低，还会反馈引起TSH增多［14］，刺激抑制性激素结合球蛋白（sex hormone-binding globulin，SHBG）的产生，进而抑制雌激素的代谢，形成卵巢高雌激素的环境，从而引起无排卵或排卵障碍性异常子宫出血的发生。另有证据显示，发生严重的甲状腺功能减退时，由于促甲状腺激素释放激素（thyrotropin-releasing hormone，TRH）增高，导致腺垂体的TRH 分泌细胞大量增殖，使得腺垂体分泌大量的催乳素，导致高泌乳素血症的发生、Gn 释放减少，使卵泡发育及排卵受到影响，引发月经失调及不孕［10］。甲状腺功能亢进也可引起月经异常，与健康妇女相比，甲状腺功能亢进患者罹患月经紊乱的概率约高2.5 倍，且大多数表现为经量减少甚至闭经［13］。据此猜测，AITD 可能通过改变卵巢内部雌孕激素水平诱发POI 患者的月经紊乱。

3.3 AITD 与POI 相关的生育力降低 POI 患者常因始基卵泡数减少、优势卵泡体积萎缩、受精卵质量下降等造成不同程度的卵巢储备功能减退，通常具有明确的不孕症［15］。卵巢储备功能是指卵巢产生卵子数量和质量的潜能，是衡量女性生育潜能的重要标志，临床上较为公认的评价卵巢储备功能的指标主要有年龄、基础血清FSH、基础血清抑制素B、血清抗缪勒管激素（AMH）和基础窦卵泡计数（AFC）［16］。临床研究发现，虽仍有小部分POI 患者可发生自然怀孕，但绝大多数POI 患者在接受辅助生殖技术过程中对卵巢刺激的反应都非常差，辅助生殖成功率并不理想［17］。最新研究表明，AITD 患者卵巢储备下降的风险较高，且较高的TSH 水平、TPO-Ab 阳性与不孕症的发生及卵巢储备减少显著相关。美国的一项前瞻性队列研究，通过对卵巢储备减少且原因不明的女性进行的亚组分析，发现AFC 降低与TPO-Ab 阳性率呈逆向关联［18］。类似的研究发现，卵巢储备量低的女性与正常女性及卵巢储备量高的女性相比，TPO-Ab 阳性的比例更高（P=0.012）［19］。因此，当卵巢储备功能减退且不孕原因不明的情况下，明确甲状腺功能及抗体有无异常显得尤为重要。再者，T3 可通过与卵母细胞中的T3 受体结合，促进卵母细胞成熟、协同雌孕激素分泌，增加子宫内膜对雌激素的敏感性［20］，对于维持子宫内膜容受性起着关键作用。由此推论，当AITD 伴甲状腺功能障碍时，异常改变的甲状腺激素可能通过影响子宫内膜容受性从而诱导或加重POI 患者相关生育力的降低。以上均可解释AITD 引起POI 患者生育力降低的潜在原因。

3.4 AITD 对POI 远期并发症的影响 由于长期雌激素缺乏，POI 患者远期易并发糖脂代谢紊乱、心脑血管疾病、骨质疏松等疾病。GULHAN 等［21］研究指出，POI 患者的外周血胆固醇和低密度脂蛋白水平明显高于对照组，提示该人群心血管风险增加。另有研究发现，39 岁之后的女性每晚1 年绝经，心血管死亡率下降约2%。绝经早于40 岁的女性髋骨骨折的发病率约为绝经晚于48 岁女性的3 倍，且绝经时间越长，骨密度下降越多，骨质疏松的发病率更高［22］。而甲状腺功能减退症患者亦有心血管疾病、神经系统和肌肉骨骼症状［23］等相关表现，可推测AITD 与POI 的远期并发症也具有一定的相关性。AITD 患者可因高甲状腺激素水平导致胰岛素抵抗的发生率更高，胰岛素抵抗使得胰岛素处于较为缺乏的状态，进而提升血胰高血糖素的含量，强化脂肪动员，造成机体进一步出现血脂代谢失衡与利用缺陷。通过定量计算机断层扫描评估糖尿病患者及糖耐量异常的患者的骨质疏松情况，发现较正常糖耐量组的病人有更高的骨质疏松发生率［24］。类似的研究发现，腹内脂肪异常堆积与胰岛素抵抗呈正相关，与骨密度呈负相关，因此AITD 产生的糖脂代谢异常还会进一步诱导骨质疏松的发生［25］。此外，甲状腺激素对于骨骼发育至关重要，儿童时期发生甲状腺功能减退症会导致骨骼发育延迟、线性生长受阻以及骨骼矿物质积聚受损［26］。成年后，甲状腺毒症是继发性骨质疏松症的一个原因，通常可以获得早期诊疗，此种情况较少见［27］。YANG 等［28］研究发现，TPOAb 阳性是骨质疏松症的一个独立危险因素。因此，AITD 可能通过异常的血清甲状腺激素水平引起糖脂代谢异常以及自身免疫性抗体浓度的升高诱发并加重POI 的远期并发症［29］。

综上所述，AITD 可能通过免疫调节及激素代谢改变介导POI 的发生，加快POI 病程的进展，为进一步探索POI 的潜在发病机制及靶向免疫治疗提供了新的视角和可能。目前，基于AITD 与POI 直接相关的证据有限，亟待大规模临床RCT研究进一步证实AITD 与POI 的相关性及具体机制。另外，临床诊治POI 和AITD 时对两者进行必要的联动思考及筛查，可能具有重要的临床意义。