原发性骨髓增生异常综合征合并CD5阳性弥漫大B细胞淋巴瘤一例

朱梦萍 张隽瑜 李琳洁 赵敏蕾*

骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome，MDS）是一组起源于造血干细胞，以髓系细胞发育异常、无效造血、难治性血细胞减少、高风险向急性髓系白血病转化为特点的异质性髓系克隆性疾病［1］。弥漫大B 细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）起源于淋巴结和淋巴组织，是最常见的非霍奇金淋巴瘤，占比30%～40%［2］，在临床表现、预后等方面具有较大异质性。CD5 阳性（CD5+）DLBCL 是一种特殊类型的DLBCL，其诊断主要通过流式细胞术和免疫组化检测淋巴瘤细胞CD5 分子的表达，仅占DLBCL 的5%～10%［3］。国外有研究表明，CD5+DLBCL 好发于女性，侵袭性强，临床分期晚，易结外侵犯和中枢复发，预后差［4］。本文报道1 例原发性MDS 合并CD5+弥漫大B 细胞淋巴瘤。

1 临床资料

患者，女，66 岁。既往体健，因“乏力、发热1 个月”于2019 年9 月5 日入院。查体：体温38.6 ℃，呼吸20 次/分，脉搏101 次/分，血压108/57 mmHg，全身浅表淋巴结未触及肿大，肝脾肋下未及，NS（-）。ECOG 评分：2 分。实验室检查：白细胞2.5×109/L，中性粒绝对值2.0×109/L，红细胞1.78×1012/L，血红蛋白62 g/L，血小板10×109/L，乳酸脱氢酶1094 U/L，铁蛋白446 ng/mL，C 反应蛋白25 mg/L，肝肾功能、血脂、血糖、凝血功能、维生素B12、叶酸等指标均正常。抗核抗体阴性。骨髓细胞形态学：粒系增生减低，原始细胞占1%。红系增生活跃，幼红细胞可见巨幼样变、双核、三核、多核等病态改变，该类病态占红系比例＞10%。全片共见巨核细胞200 个，分类25 个，其中幼稚巨核细胞4个，颗粒巨核细胞21 个，可见单圆巨核细胞、小巨核。免疫分型检查提示：骨髓中未见明显异常造血细胞群体。外周血片未见原始细胞。骨髓染色体分析结果显示：46，XX，del（20）（q11.2）［4］/46，XX［16］。骨髓标本荧光原位杂交（FISH）检测提示存在20q-。二代测序（NGS）未检出TET2、RUNX1、ASXL1、DNMT3A、EZH2、SF3B1、TP53 等基因突变及融合基因。诊断：骨髓增生异常综合征伴多系发育异常，IPSS-R 评分为3.5 分。予以重组人促红细胞生成素注射液、重组人血小板生成素注射液促造血治疗4 周，血象未见明显回升且仍反复发热。1 个月后，患者回院复诊时发现躯干多发大小不等皮下结节。2019 年10 月20 日胸壁肿块穿刺活检病理提示：恶性大淋巴细胞浸润脂肪呈弥漫性生长，细胞核大深染，胞浆少，可见明显核仁。免疫组化：CD20+、PAX-5+、CD5+、Bcl-2+、Bcl-6+（20%）、c-myc+（20%）、Ki-67+（85%）、P53 局灶+、MUM-1+、CD10-、CD3-、SOX-11-、cyclinD1-、CD21-、CD43-、IgD-、ALK-、CD30-、TdT-。原位杂交：EBER-。结合免疫组化，符合CD5+弥漫大B 细胞淋巴瘤（非GCB 型）。肿块穿刺活检标本荧光原位杂交（FISH）提示，不存在20q-、c-myc、Bcl-2、Bcl-6。外周血FISH 检测提示，不存在20q-。全身PET-CT 示：双侧颈部、颌下、锁骨上区、腋下、两侧髂血管旁及双侧腹股沟见多发肿大淋巴结，最大者位于右侧锁骨下区，短径约2.2 cm，SUV 最大值14.7。双侧眼睑周围、双上臂、颈肩部、胸腹壁、腰背部皮下多发结节，双侧下鼻甲肥大，FDG 代谢异常增高，鼻咽左侧壁、右扁桃体及脾脏局部FDG 代谢增高，考虑淋巴瘤或浸润。左肺上叶结节，FDG 代谢增高，考虑淋巴瘤浸润。诊断：CD5+弥漫大B 细胞淋巴瘤（非GCB 型），Ann-Arbor 分期ⅣB 期，IPI 评分5 分，CNS-IPI 评分5 分。明确诊断后，予以减剂量R-CHOP 方案化疗，利妥昔单抗600 mg d0，盐酸多柔比星脂质体注射液20 mg d1，环磷酰胺1 g d1，长春地辛4 mg d1，强的松片90 mg d1-5，期间给予刺激因子促造血、输血支持。经过2 个疗程化疗，患者全身可触及肿块明显缩小，体温正常，血小板回升至30×109/L，血红蛋白回升至80 g/L。继续给予R-CHOP 方案化疗6 个疗程，期间予腰穿鞘内化疗3 次。8 个疗程化疗后，患者淋巴瘤获得完全缓解，复查骨髓示原始细胞占1.5%。此后定期复查血常规，血小板波动在50～60×109/L，血红蛋白波动在80～90 g/L。4 个月后，患者出现剧烈头痛、行走不稳，完善头颅MRI、腰穿、骨穿等相关检查，考虑淋巴瘤中枢复发，予腰穿鞘内化疗、甲氨蝶呤全身化疗无效，最终继发脑疝，经积极抢救无效死亡。

2 讨论

MDS 常继发于恶性淋巴瘤放疗或化疗后，但MDS 与淋巴瘤先后在短期内确诊，且无细胞毒药物使用史及放疗史，发生机制迄今尚未明确，近年来国内外也鲜有报道。PUB-MED检索1996 年至今国外报道的原发性MDS 合并DLBCL 仅有4例，年龄57～79 岁，男女比例1 ∶1，根据骨髓增生异常综合征FAB 分型，其中RA 1 例，RAEB 2 例，RAEB-t 1 例，3例未提供淋巴瘤细胞免疫组化结果，1 例未行淋巴瘤细胞CD5分子表达检测，故4 例患者淋巴瘤细胞是否有CD5 分子表达不详。1 例为MDS 先于淋巴瘤发生，3 例同时发生。1 例在接受治疗后快速进展为急性髓系白血病，1 例在接受化疗后3 周因疾病进展而死亡，其余2 例接受6 个疗程R-CHOP 方案化疗后淋巴瘤获得缓解，随访11 个月，淋巴瘤及MDS 病情尚稳定［5-7］。1996 年，FLORENSA 等［8］在1198 例未经治疗的MDS 患者中发现仅有14 例患者同时患有B 细胞恶性肿瘤，并存率为1%。而MDS 和淋巴瘤均好发于老年人，这提示两者并存可能是一种巧合，还有部分学者认为这两种疾病可能有着共同的起源［9］。MDS 是一组克隆性疾病，起源于多能造血干细胞，其可能分化为髓系和淋系。多项研究表明，在7%～22%的MDS 患者中存在淋巴细胞克隆的证据，并且在MDS 患者的骨髓淋巴细胞中发现了包括7 单体和8 三体在内的细胞遗传学异常［10-11］。另一个机制是可能与VEGF、IL-6等某些细胞因子的浓度有关。成血管细胞和造血干细胞共同的抗原是酪氨酸激酶受体家族（Flk-1，Fh-1，Tie-1），而VEGF 是Flk-1 和Fit-1 的配体，因此造血干细胞的分化可能受其影响［12］。

本文报道的病例确诊MDS1 个月后又确诊为CD5 阳性DLBCL，且期间未接受细胞毒药物或放射治疗。该患者的骨髓细胞进行细胞遗传学分析发现，存在20 号染色体长臂缺失（20q-）的异常克隆，而20q-是MDS 中常见的非随机核型改变，其发生率约为5%，仅次于-5/5q-、-7/7q-和+8［13］。20q-异常克隆在淋巴瘤中极少见，国内外仅有个案报道。2008年，朱坚轶等［12］报道了1 例原发性MDS 合并T 细胞非霍奇金淋巴瘤，并且在患者骨髓和淋巴瘤病灶上发现相同的分子生物学异常即20q-，揭示两者可能是同源的。而本例患者淋巴瘤标本经FISH 检测不存在20q-，推测该患者的MDS 和淋巴瘤可能有不同的起源。本例患者淋巴瘤发病时即全身广泛累及，血小板极低，给予减低剂量R-CHOP 方案化疗，淋巴瘤病情好转后血三系有所回升，提示淋巴瘤和MDS 可能存在某种关联，其机制有待进一步研究。但淋巴瘤缓解时间短暂，仅4 个月即出现中枢复发，积极治疗无效后死亡，提示两者并存预后差。

MDS 和恶性淋巴瘤并存的治疗是复杂的，需根据患者发病时的年龄、体力活动状态、合并症、MDS 和淋巴瘤的类型及严重程度等因素进行综合分析，采取全身化疗、放疗、造血干细胞移植、支持治疗等综合治疗手段。两者并存的预后较差，国外文献报道中位生存期仅为8 个月［7］，可能是因为MDS 引起的血三系低下，导致患者难以接受标准剂量的化疗，而淋巴瘤的预后与化疗强度相关［14］，还有严重的免疫缺陷导致化疗后易出现严重感染等并发症，而且淋巴瘤化疗后骨髓造血功能的恢复会受MDS 的影响，导致化疗不能按时进行。总之，MDS 与恶性淋巴瘤并存的预后差，两者并存的发病机制及更为有效的治疗方法有待进一步研究探讨。