用4-溴苯乙酮无金属季鏻化甲基二苯基膦的研究

薛晶宇，黄文华

(天津大学化工学院，天津 300354)

芳基季鏻盐在有机合成中应用广泛，可用作催化剂[1-3]、芳基源[4]、载体[5]和离子液体[6-7]，还可用于制备储氢材料[8]和非线性光学发色团[9]。此外，芳基季鏻盐作为一种亲脂性阳离子，在细胞生物学中也有很多应用[10]，还可用作抗癌药物[11-12]和药物载体[13-14]。

目前，芳基季鏻盐的合成方法根据所用原料主要有以下4种：(1)由氧化膦合成[15]；(2)由膦与芳卤在过渡金属催化下合成[16-18]；(3)由膦与现场生成的芳炔合成[19]；(4)由膦与重氮盐合成[20]。这些方法存在诸多问题，如通常需使用过渡金属催化剂、对水和氧敏感的格氏试剂、不稳定易爆的重氮盐等。在没有金属参与的情况下，膦和芳卤直接反应也可合成芳基季鏻盐，但需要在高温(>260 ℃)[21-23]条件下。作者所在课题组开发了一种无需金属参与的合成芳基季鏻盐的方法，即由三苯基膦(PPh3)与芳基溴在苯酚中回流生成芳基季鏻盐。该方法对羟基、羟甲基、羧基等官能团都有很好的耐受性，能以优良的收率合成芳基三苯基溴化鏻。其反应机理认为是一种加成-消除机理(图1)[24],其中第一步反应亲核加成生成中间体Ⅱ是决速步骤，同时苯酚中的羟基可与溴形成氢键，既有助于亲核进攻也有助于脱去溴。我们曾试图将此反应由PPh3扩展到烷基二苯基膦，从而可以通过Wittig反应来合成芳基二苯基氧化膦，但发现甲基二苯基膦(MePPh2)或苄基二苯基膦(BnPPh2)与芳基溴在无金属条件下的季鏻化速率很慢，只有少数几个芳基溴能得到相应的季鏻盐[25]。

图1 回流苯酚中PPh3与芳基溴无金属季鏻化的加成-消除机理

为进一步了解此类无金属季鏻化的反应规律，作者选择4-溴苯乙酮和MePPh2作为模型化合物，通过1HNMR跟踪其在苯酚回流中生成(4-乙酰苯基)甲基二苯基溴化鏻(以下简称季鏻盐)的反应 (图2)，分别考察反应时间、原料配比[MePPh2与4-溴苯乙酮物质的量比，n(MePPh2)∶n(4-溴苯乙酮)]和苯酚用量等因素对季鏻盐收率的影响。选择4-溴苯乙酮和MePPh2作为模型化合物，一是因为其季鏻化反应在无金属条件下季鏻盐收率较低(<55%)，想探索其原因；二是因为两者都含有一个甲基，在1HNMR图谱中易识别，也有助于定量计算。

图2 4-溴苯乙酮与MePPh2的季鏻化反应

1 实验

1.1 试剂与仪器

甲基二苯基膦(MePPh2)，分析纯，上海阿拉丁生化科技股份有限公司；4-溴苯乙酮、氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，分析纯，上海萨恩化学技术有限公司；苯酚，分析纯，天津利安隆博华医药化学有限公司；1,3,5-三甲氧基苯(TMB)，分析纯，北京偶合科技有限公司。

Advance 400 MHz型核磁共振仪(以氘代试剂的残留峰或TMB为内标)，瑞士Bruker公司。

1.2 季鏻盐的合成及收率计算

将4-溴苯乙酮(0.5 mmol，100 mg)、MePPh2(0.5 mmol，100 mg)和苯酚(1.0 mL)加入到5 mL圆底烧瓶中，称重m1，在氮气保护下回流1～6 h。反应结束后，稍加冷却，称重m2，然后用玻璃滴管取出适量(m3，100～150 mg)溶液置于小西林瓶中，加入内标物TMB(m4)，混合均匀，直接加入约0.55 mL DMSO-d6溶解，最后将其全部转移至核磁管内，进行1HNMR测试，测试温度为25 ℃。

预先将内标物TMB、季鏻盐进行1HNMR测试(氘代溶剂均为DMSO-d6)，确定其特征官能团的化学位移。经测试，内标物TMB的芳环氢(图3，箭头所指)的化学位移为6.16 ppm，季鏻盐的芳环氢(图3，箭头所指)的化学位移为8.21 ppm。在混合体系测试的1HNMR图谱中，将内标物TMB、季鏻盐的特征芳环氢的化学位移找出，并对其积分。积分时，将季鏻盐特征苯环氢的峰面积设定为2，在此基础上，内标物TMB(Mw=168.19 g·mol-1)的苯环氢的积分峰面积为M。具体计算步骤为：(1)计算部分季鏻盐的物质的量：内标物TMB的物质的量为m4/168.19，记为a，根据二者特征峰氢的个数比例关系可知部分季鏻盐的物质的量为a/(M/3)；(2)计算季鏻盐的总物质的量：总体系与取出的部分体系的质量比为(m1-m2)/m3，记为b，则季鏻盐的总物质的量(n总)为a×b/(M/3)；(3)计算季鏻盐的收率(以4-溴苯乙酮计)：n总× 2 × 100%。为减小实验误差，每组实验重复2次，结果取平均值。

图3 用于1HNMR分析的特征质子

2 结果与讨论

2.1 反应时间对季鏻盐收率的影响

固定n(MePPh2)∶n(4-溴苯乙酮)为1.0∶1、苯酚用量为1.0 mL，考察反应时间(1 h、2 h、3 h、4 h、5 h、6 h)对季鏻盐收率的影响，结果见图4。

图4 反应时间对季鏻盐收率的影响

由图4可知，季鏻盐收率随反应时间的延长逐渐升高，当反应时间超过5 h后，继续延长反应时间，季鏻盐收率基本保持不变。原因可能是，生成的季鏻盐随着反应时间的延长开始逐渐降解，相较于PPh3与芳基溴形成的季鏻盐，MePPh2与芳基溴形成的季鏻盐更不稳定，季鏻盐上的甲基易被亲核试剂如苯酚等进攻，从季鏻盐上脱落下来。在之前的研究[24]中发现，4-溴苯甲醚与PPh3形成的季鏻盐，随着反应时间的延长，易脱落甲基。另外，MePPh2本身在反应条件下随着反应时间的延长也可能发生降解，实际上通过1HNMR观察到有其相应氧化膦的生成。

2.2 原料配比对季鏻盐收率的影响

固定反应时间为6 h、苯酚用量为1.0 mL，考察n(MePPh2)∶n(4-溴苯乙酮) (0.5∶1、1.0∶1、1.5∶1、2.0∶1、2.5∶1、3.0∶1、3.5∶1)对季鏻盐收率的影响，结果见图5。

图5 原料配比n(MePPh2)∶n(4-溴苯乙酮)对季鏻盐收率的影响

由图5可知，季鏻盐收率随原料配比n(MePPh2)∶n(4-溴苯乙酮)的增大先下降后略有上升再继续下降。这种变化趋势，目前还没有特别合理的解释。推测可能是由于，MePPh2具有一定的碱性，可以与酸性的苯酚形成季鏻盐，相当于降低了酸性苯酚的浓度，由加成-消除机理(图1)可知，苯酚的羟基可以通过与溴形成氢键有效地促进反应进行，因此MePPh2用量的增加可能会破坏氢键的形成，导致反应不能有效进行，从而降低了季鏻盐收率。

2.3 苯酚用量对季鏻盐收率的影响

固定反应时间为6 h、n(MePPh2)∶n(4-溴苯乙酮)为1.0∶1，考察苯酚用量(0.5 mL、1.0 mL、1.5 mL、2.0 mL、2.5 mL、3.0 mL)对季鏻盐收率的影响，结果见图6。

图6 苯酚用量对季鏻盐收率的影响

由图6可知，季鏻盐收率随苯酚用量的增加逐渐降低。这种变化趋势符合分子间反应反应物浓度对产物收率的影响规律。这是由于，随着苯酚用量的增加，MePPh2与4-溴苯乙酮的浓度相应降低，其相互间的反应属于分子间反应，因此季鏻盐收率会降低。虽然对于0.5 mmol规模的反应，苯酚用量进一步减少到0.5 mL以下，操作上可能有一定的难度。但对于较大规模的反应，减少苯酚用量有望成为有效促进反应的手段。另外，结合原料配比对季鏻盐收率的影响(图5)，在芳基溴过量的条件下，使部分芳基溴成为溶剂，苯酚用量则有可能降为催化量。

3 结论

为进一步了解芳基溴无金属季鏻化的反应规律，以4-溴苯乙酮和甲基二苯基膦(MePPh2)为模型化合物，研究其在苯酚中回流生成(4-乙酰苯基)甲基二苯基溴化鏻的反应，通过1HNMR跟踪反应，分别考察了反应时间、原料配比和苯酚用量对(4-乙酰苯基)甲基二苯基溴化鏻收率的影响。结果表明，(4-乙酰苯基)甲基二苯基溴化鏻收率随反应时间的延长而升高，当反应时间为5 h，收率达到最高，进一步延长反应时间并不能提高(4-乙酰苯基)甲基二苯基溴化鏻收率；(4-乙酰苯基)甲基二苯基溴化鏻收率随n(MePPh2)∶n(4-溴苯乙酮)的增大总体呈下降趋势；(4-乙酰苯基)甲基二苯基溴化鏻收率随苯酚用量的增加而降低。该研究有助于进一步改进此类季鏻化方法以合成更多类型的芳基季鏻盐。