心肌肌钙蛋白在非缺血性心血管疾病中的研究进展

陈文佳，刘越，张笑含，李钰

(1.哈尔滨工业大学生命科学学院，哈尔滨 150001； 2.哈尔滨医科大学附属第一医院心内科，哈尔滨 150001)

心肌损伤标志物是指存在于血液循环中反映心肌损伤性质和程度的生物化学物质，其灵敏度和特异度较高。临床医师可根据心肌损伤标志物对心肌损伤进行筛查、诊断以及评估预后。目前，临床常用的心肌损伤标志物包括心肌酶、心肌结构蛋白和氧结合蛋白。其中，心肌酶包括肌酸激酶、天冬氨酸转氨酶和乳酸脱氢酶；心肌结构蛋白主要由心肌肌钙蛋白(cardiac troponin，cTn)I和cTnT组成；氧结合蛋白主要是指肌红蛋白[1]。由于其高灵敏度和心脏特异性，cTn常被认为是识别心肌损伤的金标准。近年发现众多非缺血性心血管疾病(如心力衰竭、心肌炎、心律失常、主动脉夹层、应激性心肌病)以及心脏常见的操作和手术等也会导致cTn升高，故给心肌损伤诊断增加困难[2]。误诊可导致患者进行不必要和潜在有害的检查及治疗，甚至导致致命性疾病诊断不充分或延迟治疗。近年来，很多研究对cTn升高在各个非冠状动脉相关疾病中的病理生理意义、诊断灵敏度、特异度以及判断预后价值进行了报道。现就cTn在非缺血性心血管疾病中的研究进展予以综述。

1 cTn的生物学特性

cTn复合物由cTnC、cTnI和cTnT 组成，其中cTnT和cTnI是心肌细胞所特有，以游离和结合两种形式存在于心肌细胞中，一小部分可溶并在细胞质中游离；其余大部分不溶，并以结构蛋白的形式固定在肌原纤维上。在心肌细胞膜完整的情况下，cTn无法通过细胞膜进入人体血液循环，血液中的cTn含量非常低；当缺血或缺氧导致细胞膜完整性受损时，游离部分可通过细胞膜迅速进入人体血液，为早期诊断心肌损伤奠定基础。随着疾病进展，结合的部分cTn逐渐分解并释放，从而使cTn在较长时间内保持在高水平，有效延长了诊断窗口时间。

cTn是急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)等心血管急危重症医学评估的重要组成部分。虽然cTn是心肌损伤的标志物，但并非急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)相关冠状动脉缺血所特有，误诊可增加患者因过度抗凝治疗而导致的出血风险以及行心导管介入和支架置入术的概率，并延误疾病的治疗。有研究显示，高达45%的cTn升高患者存在非缺血性心血管疾病[3]。因此，cTn更适合描述为器官特异性，而不是疾病特异性。

2 cTn升高的机制和原因

导致cTn升高的最常见原因包括缺血性心肌细胞损伤和死亡，这与细胞膜破坏、细胞内钙增加、cTn复合物降解导致这些复合物释放到血清中有关[1,4]。一些非细胞死亡过程也可引起cTn升高，如心肌细胞膜通透性增加以及cTn正常生理性降解为较低重量的碎片，尽管未发生心肌细胞坏死，但cTn也升高。cTn升高也发生在多种疾病状态，如脓毒症和肾衰竭等[5]。在危重疾病状态下，心肌需氧量与供氧量的失衡也可造成心肌细胞坏死，但这种情况常不伴有冠状动脉血管阻塞。多种因素可引起心肌氧供需失衡，如心肌灌注减少、微血管功能障碍、心肌抑制、节律障碍以及基础疾病导致的全身需氧量增加，心肌需氧量增加和心肌氧输送减少最终导致心肌损伤伴cTn释放[6]。

临床上cTn升高但无显著冠状动脉疾病常被称为“假阳性”，有时也会认为是由实验室误差造成。导致cTn假阳性的常见实验室原因包括异嗜性抗体、纤维蛋白凝块、微粒和分析仪故障[7]，但这种由实验室误差导致的cTn升高较少发生，因此临床医师在假设实验室误差之前应主要考虑患者潜在的致命的危重疾病情况。

3 cTn在非缺血性心血管疾病中的意义

3.1心力衰竭 研究表明，心力衰竭患者循环血液中cTn显著升高，且高水平的cTn可预测心力衰竭的死亡率[8]。Long等[9]发现，对于伴有左心室功能不全的急慢性心力衰竭患者，cTn的升高与病情严重程度相关，高达50%的急性心力衰竭加重患者伴cTn的显著升高。目前认为，心力衰竭期间cTn升高的主要原因为心脏负荷增加、心肌张力升高导致的心肌损伤。急性失代偿性心力衰竭患者会出现急性心室扩张和左心室舒张末压增高，两者均可引起心肌细胞应激性增加、微血管功能障碍，最终导致心肌损害和cTn释放[1]。与缺血性心脏病导致的心力衰竭相比，在非缺血或冠状动脉疾病导致的心力衰竭中，循环cTn也常出现轻微的升高，表明这些患者也存在着持续的心肌细胞损伤或坏死。可见，无论导致心力衰竭加重的潜在病因如何，心力衰竭加重均可通过坏死和凋亡导致心肌细胞损伤。

cTn升高的程度与心力衰竭的预后也显著相关。研究显示，慢性心力衰竭患者cTn的升高是评估预后强有力的指标[10]。在急性心力衰竭加重的情况下，cTn升高患者的病死率更高、血压更低、心脏功能分级更差、射血分数降低[11]。2008年经典的急性失代偿性心力衰竭注册研究表明，急性失代偿性心力衰竭患者cTn升高与住院死亡率增加相关[12]。随后的研究也提示，在急性和慢性心力衰竭患者中，cTn随着时间推移而降低的患者预后优于持续升高者[13]。据此，欧洲心脏病学会编写委员会也建议评估所有疑似急性心力衰竭患者的cTn水平，以便对心力衰竭患者进行预后评估[14]。但目前尚不清楚心力衰竭治疗过程中是否可通过cTn降低或升高评估治疗反应和效果。对于cTn在心力衰竭二级预防中的临床有效性和必要性仍需进一步探讨。

3.2心律失常 学者发现，有相当数量的室上性快速心律失常患者出现cTn升高，且这种升高与心血管事件无关[15]。研究发现，约50%的室上性快速心律失常患者在急诊入院时或住院期间cTn检测呈阳性，通过连续测定发现，cTn在折返性心动过速患者中的水平较高，推测与较快的心率相关[16]。快速性心律失常患者cTn升高的机制是多方面的，缺氧或炎症(无细胞坏死)导致细胞膜渗透性增加的情况下可导致cTn从心肌细胞释放[17]。此外Turer等[18]还发现，快速心房起搏可提高不伴冠心病、心肌缺血患者cTn的水平，这可能由于心房快速搏动导致心肌纤维过度缩短后引起cTn释放。

心房颤动是最常见的持续性心律失常之一，但目前并未有心房颤动相关指南推荐在心房颤动管理中使用心肌标志物[19-20]。近年来研究表明，作为参与心肌细胞收缩的细胞内蛋白，较高水平cTn可能与心房颤动及其并发症的发生和复发风险相关[21]。目前认为，cTn升高主要由心率增加导致心肌损伤并引起心房颤动患者心肌缺血、压力和容量超负荷、氧化应激和心脏组织结构改变所致[12]。尽管在不同临床环境中开展的基于不同人群的研究已证实较高水平的cTn与心房颤动发生风险较高相关，但关于cTn预测心房颤动事件风险的最佳临界值尚不清楚[22]。cTn用于预测心房颤动发展仍有待于进一步研究，特别是识别心房颤动引起心脏结构变化和重构过程的早期阶段，指导及早开展有效的预防性治疗。

3.3心肌炎 心肌炎可由不同的感染性病原体引起，包括病毒、细菌、螺旋体、真菌等。此外，心脏毒素和高敏反应也可诱发心肌炎。大部分心肌炎可以自愈或治疗后完全恢复，但部分患者因病情迁延反复可导致慢性心肌炎、扩张型心肌病[23]。心肌炎的症状从轻度呼吸困难或胸痛至严重心律失常和重度急性心力衰竭不等。目前心内膜心肌活检较少用于临床，除非病例症状严重，诊断极为困难时。在大部分情况下，心肌炎的诊断主要依赖于临床评价、生物标志物和无创成像。心肌病毒感染早期，主要为自然杀伤细胞和巨噬细胞浸润导致心肌细胞凋亡，但此时细胞膜的完整性未被破坏，因此cTn往往不会升高。随着感染的进展和加重，心肌细胞广泛坏死导致cTn显著升高。另外，心肌炎症还可导致冠状动脉血管痉挛、冠状动脉血栓和心肌缺血等，以上均可引起心肌细胞坏死，从而导致cTn升高。临床医师在接诊急性胸痛伴心肌酶升高的患者时，要迅速全面评估患者既往是否有病毒感染症状，如发热、呼吸道感染和腹泻等。由于心肌炎的发作难以确定，且患者可能在数天后就医，因此cTn的灵敏度有限。一项研究发现，以cTn=50 ng/L作为临界值，诊断心肌炎的灵敏度为83%，特异度为80%，且cTn水平与患者发病时间存在相关性，对于发病时间超过2周的患者，循环血液中的cTn显著下降[24]。一项纳入486例急性心肌炎患者的研究显示，随访期间cTn升高不能预测心肌炎并发症的发生率[25]；另一项研究也认为，cTn不能预测心肌炎的不良结局[26]。推测可能与患者基础冠状动脉疾病和心肌炎心肌损伤的非局灶性分布有关。

3.4主动脉夹层 主动脉夹层是指因自身以及外界因素导致的主动脉壁急性分离，是一种起病急剧并严重危及生命的心血管急症，需要紧急手术[27]。若救治不及时，主动脉夹层48 h内病死率高达50%～68%，3个月内病死率达90%[28]。有研究显示，6%～33%的主动脉夹层患者伴cTn升高，而其中约半数患者血清cTn水平达到诊断心肌梗死的阈值[29]。由于主动脉夹层与AMI的治疗原则不同，必须区分急性主动脉夹层与AMI。有文献报道，急性主动脉夹层背景下抗凝不当可导致病死率升至70%以上[1,4]。目前研究认为，主动脉夹层患者cTn升高主要与以下因素有关：①主动脉夹层患者同时合并冠状动脉血管疾病，剧烈疼痛等刺激导致冠状动脉收缩，心肌细胞缺血；②高血压控制不佳是主动脉夹层的常见诱因，因此主动脉夹层患者常存在由高血压引起的心肌纤维舒张功能障碍而导致的cTn升高；③主动脉夹层患者常合并主动脉瓣关闭不全，可进一步导致心肌损伤[30]。急性主动脉夹层患者cTn升高可能由AMI(发生在7%的主动脉夹层患者中)、心肌供氧失衡、心脏收缩功能障碍、微血管紊乱、内皮功能障碍和伴随性脑卒中引起。主动脉夹层患者cTn升高与其预后评估关系密切。有文献报道，急性主动脉夹层合并cTn升高者病死率是cTn正常者的4倍，提示高水平cTn预示预后不良[29,31]。因此，未来需进一步研究主动脉夹层患者围手术期心肌标志物变化的原因，以便识别高危人群，及早采取干预措施。

3.5Takotsubo心肌病 Takotsubo心肌病，常称为应激性心肌病或破碎心脏综合征，占ACS患者的0.7%～2.5%[32]。Takotsubo心肌病的特征为急性但快速可逆的左心室收缩功能障碍，通常无明显冠状动脉疾病[33]。该疾病发作时患者常常伴有胸痛以及心电图改变，与心肌梗死相似，并伴有cTn升高，因此需鉴别诊断。目前认为Takotsubo心肌病患者cTn升高与以下机制相关:①心肌超负荷导致cTn升高；②应激状态下儿茶酚胺诱导的心肌损伤、局灶性心肌炎症；③儿茶酚胺可引起冠状动脉多支血管的痉挛[34]。Takotsubo心肌病发作时通常表现为胸痛和呼吸困难，心电图显示ST段抬高并伴随cTn升高，急性期超声心动图显示心尖和心室中壁运动异常或无运动。Takotsubo心肌病无特异性生物标志物，诊断通常基于影像学结果。大部分Takotsubo心肌病患者的cTn适度升高，且恢复至正常水平的速度较ACS更快[35]。cTn升高通常在发病24 h内达到峰值，但升高幅度低于ST段抬高型AMI患者。Takotsubo心肌病患者无明显的心肌坏死，与ACS患者相比，cTn升高程度通常较低[36]。目前，对于应用cTn阈值排除Takotsubo心肌病的相关研究结果并不一致。Ramaraj等[37]认为，如果患者血液cTnT>6 μg/L或cTnI>15 μg/L，则基本可排除Takotsubo心肌病的诊断。但Song等[38]却发现，约20%的Takotsubo心肌病患者cTn>15 μg/L。另有研究提示，倒置(基底)型Takotsubo心肌病患者cTn升高更显著[31]。cTn用于鉴别Takotsubo心肌病与AMI的阈值仍需深入研究。

3.6心脏损伤 创伤是临床急诊医师经常遇到的威胁患者生命的主要急症之一，其中胸部创伤占30%以上，而心脏损伤是导致胸部创伤死亡的首要原因[39]。大部分心脏损伤患者在伤后短时间内死亡，而能及时送至医院就诊的伤者常表现为急性失血性休克、心脏压塞等循环障碍，需及时抢救。接诊医师需在短时间内迅速且正确地判断患者是否存在心肌损伤以及损伤的严重程度，从而决定救治方式。而这部分患者又常因病情无法等待或配合各种辅助检查，给诊断带来困难。因此简单、灵敏并能迅速分析的检查指标对于心脏损伤的诊断和治疗十分重要。心脏损伤主要包括心肌挫伤、心包损伤、传导系统损伤、冠状动脉损伤、瓣膜撕裂、乳头肌断裂以及心脏破裂[40]，其中心肌挫伤最为常见，可由钝性暴力直接损伤心脏而致，也可由胸、腹部急剧受压而致胸腔、腹腔内大动脉血管等受挤压导致血管内血流压力急剧增高，大量血液瞬间涌入心、肺造成间接损伤[41]。cTn升高是目前临床医师判断患者外伤后是否合并心脏损伤最为迅速、简便的方法之一。Hammer等[42]对42例心肌挫伤患者进行检测发现，57%的患者入院时cTn升高，住院期间有81%的患者cTn升高。研究显示，患者伤后每8小时进行cTn检测，连续监测48 h如cTn持续增高则提示心肌损伤[43]。Genrich等[44]发现，对于症状较轻、生命体征平稳的伤者，如果4～6 h后cTn仍未升高则可基本排除心脏损伤。

心脏创伤后cTn升高的原因除心肌直接损伤、坏死外，也可由急性失血和创伤应激反应等引起亚临床心肌损伤造成，创伤可使机体呈现应激状态，导致心肌代谢产物增加、内质网应激、氧化应激增加，心肌呈相对缺氧状态，大量氧自由基堆积导致心肌细胞损伤、凋亡，另外部分坏死的肌肉组织成分可进入循环血液激发炎症因子浸润；而严重创伤所致髙应激状态导致心肌能量代谢增加，氧耗增加，但相对心肌氧供不足，毒性氧自由基堆积，则进一步导致心肌损伤加重[45]。由于cTn仅在心肌细胞膜受损情况下才会被释放入血液循环，因此其浓度增高程度与心肌损伤严重程度成正比[46]。目前认为，cTnI对心肌损伤诊断的特异度为97%，但灵敏度差异较大，可从23%～100%[46]。

3.7医源性损伤 对心脏直接或间接的操作也可引起cTn升高，如心脏除颤和电复律、经皮冠状动脉介入治疗( percutaneous coronary intervention，PCI)等。对心搏骤停患者进行的心脏电复律、心脏消融和除颤可通过直接的心肌损伤导致cTn升高。心脏电复律是心血管内科特别是抢救合并ACS患者时最常用的措施，但在实施过程中也会损伤机体。目前关于心脏电复律等医源性损伤造成的cTn升高的研究结果不一致：一项包括141例接受心脏电复律患者的研究发现，术后cTn未升高[47]；而一项关于心房颤动患者接受心脏电复律的研究显示，部分患者cTn升高[48]。在心脏电复律或消融情况下的cTn升高通常为轻度，并在6 h内回落。

PCI常用于冠心病、AMI患者的诊断和治疗，近年来其引起的围手术期心肌梗死越来越受到重视，PCI相关的心肌梗死定义为第4种心肌梗死[49]。目前认为，PCI相关的心肌梗死的发生机制包括冠状动脉夹层、微血管痉挛、局部血栓形成、动脉粥样硬化或血栓远端栓塞、侧支闭塞、持久或多次球囊扩张、支架内血栓形成以及血流恢复失败[50]。虽然以上情况发生率较低，但需介入医师紧急处理与干预，否则会危及患者生命。此外，PCI手术操作也会引起cTn升高。由于cTn在检测心肌细胞损伤方面的高度敏感性，即使是轻微或暂时潜在的可逆性心脏损伤也会导致cTnI升高，所以目前认为TnI升高1倍在PCI术后十分普遍。当PCI术后cTn升高超过第99百分位数参考上限的5～10倍以上，并伴有缺血性心电图改变或血管造影结果高度提示PCI相关心肌梗死[46]。心肌梗死患者接受急诊PCI，如果术前cTn值超过第99个百分位数参考值上限，而术后cTn增加超过20%也提示AMI[50]。

4 小 结

cTn是一种心脏生物标志物，在临床常用于ACS评价和AMI诊断。其可能随着肌细胞损伤、坏死、凋亡、更新以及心肌耗氧、供氧失衡而释放。因此，cTn是心肌损伤的标志物，但不一定提示AMI。许多非缺血性心血管急危重病患者也会出现cTn升高，包括心力衰竭、心肌炎、心律失常、主动脉夹层、应激性心肌病、心脏损伤和医源性损伤等，故尽早检测cTn进行急重症的识别和干预有可能延缓疾病进展。然而目前对于快速检测cTn的试剂盒种类、方法繁多，灵敏度与特异度不尽相同。因此对于cTn检测方法、结果评估标准仍有待统一，另外需加强临床医师培训，提升其根据患者病史、临床症状、体征和相关辅助检查等综合分析cTn升高原因的能力，以免误诊误治心血管急危重症。