右美托咪定在老年髋关节置换术中的应用进展

程礼，佟乐，周思宇

(鞍钢集团公司总医院麻醉科，辽宁 鞍山 114002)

髋关节病变是骨科常见疾病，好发于老年人群，具有高致伤率、高致残率等特点，严重影响患者的身心健康及生活质量[1]。目前，髋关节病变的治疗主要以髋关节置换术为主。髋关节置换术利用人工髋关节直接置换病变关节，达到恢复髋关节功能、改善患者生活质量的目的，其治疗老年髋关节病变具有较好的效果[2-3]。但临床实践发现，髋关节置换术手术耗时较长、术中出血量多，由于多数患者为老年人，且老年人各主要脏器功能衰退，部分髋关节病变患者合并一种甚至多种疾病，术中较其他患病人群更易出现血流动力学不稳定、脑血流量减少等，继而可能发生一系列心脑血管并发症，增加手术风险[4-5]。因此，寻求一种安全、有效的麻醉方式，对提高手术安全性、保障患者生命安全意义重大。有研究显示，在老年髋关节置换术中选用合适种类、剂量的麻醉药物对患者术中血流动力学的稳定具有积极意义[6]。右美托咪定(dexmedetomidine，Dex)是继可乐定后被广泛认可并使用的高选择性α肾上腺素能受体(α-adrenergic receptor，αAR)激动剂，具有镇静、镇痛、抑制交感神经兴奋等作用[7]。有研究显示，Dex可阻滞儿茶酚胺释放，辅助麻醉药物发挥镇静作用，稳定血流动力学[8]。目前，Dex在老年髋关节置换术中的应用已取得一定进展。Dex对老年髋关节病变患者的炎症因子水平、脑氧代谢能量、认知功能、肾功能等均有影响，更多作用机制尚在探索中。现就Dex在老年髋关节置换术中的应用进展予以综述。

1 Dex药理学机制

αAR可调节机体与内源性儿茶酚胺释放有关的生理功能，Dex作为高效能αAR激动剂，可结合机体α1AR和α2AR，发挥抑制交感神经兴奋、镇静等作用。但有研究显示，Dex主要作用于α2AR，且其结合α1AR、α2AR的比例约为1 620∶1[9]。Dex具有半衰期短、起效快等特点，进入体内后约6 min即可遍布全身，而且Dex主要经肝脏代谢，通过粪便、尿液排出体外，对肾功能影响较小，有利于药动学预测[10]。同时，Dex可作用于脑干蓝斑核内的α2A肾上腺素能受体(alpha-2A adrenergic receptor，α2AAR)，维持自然非动眼睡眠，因此在发挥镇静、抗焦虑等作用时不会产生呼吸抑制[11]。有研究发现，自然睡眠状态下产生的血流信号与使用Dex后引发的血流信号基本相同，可见Dex有利于维持血流动力学稳定[12]。与其他镇静剂相比，Dex还具有镇痛作用。研究发现，脊髓内与外周内的α2AAR均可参与镇痛过程，而Dex可激动α2AAR发挥镇痛效果，减少术中、术后阿片类药物的用量[13]。此外，Dex在刺激αAR抑制交感神经兴奋的同时，还可抑制儿茶酚胺释放，继而降低心排血量及心脏前后负荷，维持心肌氧的供需平衡[14]。

2 Dex在老年髋关节置换术中的作用

2.1镇痛作用 髋关节置换术中相关手术操作会损伤神经末梢，使神经组织分泌炎症因子，激活机体应激反应，继而可能降低痛觉阈值，提高神经元敏感性，增强伤害性疼痛刺激反应，影响患者术后恢复[15]。阿片类药物是临床最常用的镇痛药物，其可结合大脑皮质神经细胞中的阿片受体，抑制神经组织释放P物质，并可阻滞去甲肾上腺素、多巴胺等物质释放，继而降低体内环腺苷酸的浓度，具有较好的镇痛效果[16]。虽然阿片类药物具有较好的临床效果，且可减轻患者疼痛程度，但有研究发现，多次使用阿片类药物可能会造成耐受成瘾，且可能诱发肌肉疼痛、出汗、恶心等不良反应，增加患者身心负担，延长康复进程，因此其应用受限[17]。

研究表明，Dex具有一定的镇痛作用，其可抑制去甲肾上腺素释放，并阻止疼痛信号传输至神经系统，阻滞突触前膜P物质释放，继而发挥一定镇痛作用[18]。曾德亮等[19]研究发现，Dex联合罗哌卡因的镇痛效果显著优于单用罗哌卡因。此外，陈慧敏等[20]研究发现，Dex联合氟比洛芬进行超前镇痛更利于老年髋关节病变患者术后恢复，镇痛效果较好。结合上述两项研究可知，Dex联合罗哌卡因、氟比洛芬或其他麻醉镇痛效果更佳，且与低剂量Dex相比，高剂量Dex的镇痛效果更好，同时不会增加药物不良反应，因此未来可考虑将Dex与其他麻醉药物联合应用，从而提高镇痛效果。但上述研究均未观察患者术中、术后阿片类镇痛药物使用的总量，因此无法明确镇痛效果是否与阿片类药物的使用剂量有关，研究仍有局限，今后需进一步研究探索。

2.2抗炎作用 髋关节置换术中手术操作引发的应激反应可能会使机体释放多种组织活化因子，如肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)、激肽、白细胞介素(interleukin，IL)等，而这些物质可能会影响患者的自主神经功能，导致内分泌系统紊乱，激活生化反应，且部分组织活化剂还可能增强痛觉感受器敏感性，加重患者术后疼痛感，影响其早期康复[21]。有研究显示，髋关节置换术手术切口引发的炎症反应可刺激炎症因子释放，增加术后切口感染、红肿等并发症发生风险，且部分炎症因子还可能引发中枢神经系统炎症反应，造成神经毒性或突触神经功能障碍[22]。

C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、TNF-α、IL-6是评价中枢神经系统炎症反应的常用指标，其中CRP是一种急性期蛋白，可反映机体炎症反应程度。研究显示，髋关节置换术后患者的CRP水平升高，且可在术后24 h达最高值[23]。据报道，CRP、TNF-α、IL-6等炎症因子高表达不仅会增加炎症反应程度，还会促进IL-28、白三烯等炎症介质释放，诱发全身炎症反应综合征，进一步推进疾病进展，增加临床治疗难度[24]。研究发现，Dex在抑制交感神经兴奋的同时，还可激活体内相关副交感神经活性，继而抑制炎症因子释放，降低中枢神经系统炎症反应程度[25]。宋海明等[26]选取100例高龄髋关节置换术患者作为研究对象，并随机分为对照组(注射咪达唑仑)和观察组(注射Dex)，比较两组患者的镇静效果及炎症指标变化。结果显示，观察组患者的CRP、TNF-α水平以及白细胞数量均低于对照组，而镇静评分高于对照组，证实了Dex对炎症的抑制作用。但该研究未观察髋关节置换术患者手术前、后的IL-6水平变化，无法确保结果的可比性与真实性，研究仍有局限。因此，未来需开展大样本、前瞻性的研究验证Dex对炎症因子释放的抑制作用。

2.3改善脑氧代谢 脑组织具有高流量、低能量代谢储备以及高代谢等特性，与其他组织相比，脑组织对缺血、缺氧的耐受能力较弱[27]。髋关节置换术围手术期产生的手术创伤、酸碱平衡失调、手术出血等因素均会造成脑组织缺血、缺氧，导致脑组织氧供需失衡，发生脑氧代谢能量障碍[28]。研究显示，髋关节置换术后脑氧代谢能量障碍可诱发多种心脑血管并发症(如认知障碍)，且这种脑氧代谢能量障碍还会延长患者的恢复时间及住院时间，增加患者家庭经济负担[29]。

脑组织缺血再灌注损伤过程较复杂，是多个环节互相作用的结果，目前脑损伤机制尚未明确，可能与儿茶酚胺释放、炎症反应等有关[30]。研究发现，脑组织受损时常伴有大量儿茶酚胺释放，而儿茶酚胺大量释放可能会增加脑氧代谢率，造成脑氧供需失衡，增加脑组织缺血性损伤[31]。动物研究显示，大量儿茶酚胺不仅可直接损害脑细胞，还可能增加脑神经元对谷氨酸盐的敏感性，而谷氨酸类兴奋性神经递质可增加脑组织损伤[32]。Dex可抑制交感神经兴奋，降低血液循环中儿茶酚胺水平，并可激动小动脉、脑底动脉环处平滑肌αAR，增强对应的血管收缩力，因此Dex具有减少供应区脑流量、降低脑氧耗等作用，继而改善脑代谢能量，预防脑组织缺血、缺氧损伤[33]。韦秋凤等[34]选取38例择期行单侧髋关节置换术的患者，随机分为0.9%氯化钠注射液注射组和Dex注射组，结果发现，与0.9%氯化钠注射液注射组相比，Dex注射组患者的脑氧代谢及能量代谢指标均显著改善。可见，Dex可改善髋关节置换术患者脑氧代谢能量障碍，保护脑组织，但该项研究并未将Dex与其他同类药物进行比较，结论真实性有待考究。同时，该项研究并未观察两组患者术后并发症发生情况，研究存在局限。今后应重点观察患者脑氧代谢、能量代谢指标变化以及术后并发症，明确Dex对脑氧代谢的改善作用及安全性，以指导临床应用。

2.4改善认知功能 认知障碍是多种创伤性手术术后常见的并发症，其不仅影响患者术后恢复，还会增加患者家庭经济负担。有研究显示，老年髋关节置换术后认知障碍的发生率为15%～45.9%[35]。目前，老年髋关节置换术后认知障碍的发生机制尚未明确，可能与脑氧代谢能力降低、中枢系统炎症反应等因素有关[36]。研究表明，高浓度炎症因子会对神经细胞产生毒性，使神经系统功能紊乱，引发神经功能障碍，继而可能导致术后认知障碍[37]。另有研究指出，IL-1是中枢神经系统炎症主要的炎症因子，其水平升高可降低突触可塑性，导致长时程增强位点紊乱，损伤学习与记忆功能，而且会刺激脑部除脑神经元以外的细胞分泌肌动蛋白，引发神经退行性病变[38]。Dex可作用于蓝斑，刺激突触前膜α受体兴奋，降低中枢交感神经活性，具有抗焦虑、镇痛等作用，Dex还可阻滞中枢神经系统释放炎症因子，而认知功能异常可能与中枢系统炎症反应有关，因此，外科手术中应用Dex可能会提高患者术后认知功能[39]。因此，将Dex用于老年髋关节置换术可能对保护患者认知功能具有积极意义。张在斌等[40]选取72例老年髋关节置换术患者随机分为0.9%氯化钠注射液注射组和Dex注射组，结果发现，Dex注射组患者术后1、3、7 d 简易认知功能量表评分显著高于0.9%氯化钠注射液注射组。另外，金鑫等[41]证实，与常规腰-硬联合阻滞相比，常规腰-硬联合阻滞联合Dex更有利于促进髋关节病变患者认知功能恢复，在一定程度上可降低认知障碍的发生率。综上可知，Dex可改善髋关节置换术患者术后认知障碍，但其具体机制尚不明确。

2.5改善肾功能 髋关节置换术手术过程中应激反应会引发大量炎症物质生成，而较多炎症因子可能损伤肾脏，导致无尿、少尿等，若不及时干预可能造成急性肾损伤，影响肾功能[42]。肾损伤分子1(kidney injury molecule-1，KIM-1)、中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)是目前临床评估早期肾损伤的敏感性指标，作为一种跨膜蛋白，KIM-1表达量通常较低，但肾脏受损后，KIM-1的表达量显著升高[43]。NGAL是一种由中性粒细胞分泌的脂质运载蛋白，可反映肾脏损伤程度，当肾脏受损时，NGAL水平会随着中性粒细胞水平的升高而升高[44]。有研究显示，在缺血性疾病或炎症疾病中，IL-6、TNF-α等炎症因子可诱导NGAL生成，加重肾损伤[45]。因此，明确老年髋关节置换术患者手术前后KIM-1、NGAL水平，并采取相应措施降低KIM-1、NGAL水平，对改善肾损伤意义重大。

有研究显示，使用Dex可抑制抗尿激素分泌，解除抗尿激素对跨小管上皮细胞的电压及电阻作用，同时还可阻滞钠离子和过氧化氢的转运，发挥利尿作用，保护肾脏功能[46]。朱富祖等[47]研究发现，Dex联合咪达唑仑和丙泊酚，可减少术中丙泊酚用量，以维持患者血流动力学稳定，减小肾损伤。结合上述研究可知，Dex不仅可以减轻髋关节置换术患者术后肾功能损伤，还可以稳定血流动力学，减少其他药物用量，具有较好的临床应用效果，但该项研究并未排除术前伴有肾损伤的老年髋关节置换术患者，研究结果可能受到其他因素影响，研究存在一定的局限性。因此，未来应进一步开展更大样量的研究，并排除可能影响研究结果的相关因素，明确Dex对肾脏的保护作用，以指导临床应用。

3 小 结

作为常用的镇静药物，Dex在髋关节置换术中的应用效果较好。同时，Dex还具有较佳的镇痛效果，可降低炎症因子水平，改善脑氧代谢能力和认知功能，保护肾脏，但目前关于Dex安全性的报道较少。另外，Dex在其他外科手术中的应用也仍需进一步探索。Dex除对老年髋关节置换术患者的炎症因子水平、脑氧代谢能量等有影响外，还会降低术后谵妄的发生率，稳定血流动力学指标。因此，未来需开展Dex在其他外科手术中应用的研究，进一步明确Dex的作用，以为Dex在临床实践中的应用提供参考。