头孢他啶阿维巴坦治疗革兰阴性菌感染的快速卫生技术评估*

傅源源，陈平钰，房文通，周颖，张吉，邹颖

(1.江苏省人民医院药学部，南京 210029；2.中国药科大学国际医药商学院，南京 211198)

细菌耐药目前已成为全球重大公共卫生问题之一，据统计美国每年因耐药菌导致的感染超过280万人次及导致3.5万例患者死亡[1]。我国细菌耐药监测网报道2014—2019年5年间革兰阴性菌(Gram-negative bacterial，GNB)所占比例为70.3%～71.5%，以革兰阴性杆菌为代表的细菌检出率呈上升趋势，尤其是肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类的耐药率在不断升高[2]。革兰阴性菌可在抗生素诱导下发生基因突变或通过其他细菌的质粒、转座子等获得耐药基因，耐碳青霉烯肠杆菌(carbapenem-resistant enterobacteriaceae，CRE)的出现对临床抗感染治疗提出了新的挑战。头孢他啶阿维巴坦(ceftazidime-avibactam，CAZ-AVI)是新型β-内酰胺类抗生素-β-内酰胺酶抑制剂复方制剂，可有效抑制超广谱β-内酰胺酶(extended spectrumbeta lactamase，ESBL酶)、肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶(klebsiella pneumoniae carbapenemase，KPC酶)、OXA-48酶及AmpC酶在内的β-内酰胺酶，但不能抑制金属β-内酰胺酶。头孢他啶阿维巴坦于2015年2月获美国食品药品管理局(FDA)批准上市，用于治疗复杂尿路感染(包括肾盂肾炎)(complicated urinary tract infections，cUTIs)、医院获得性肺炎(hospital-acquired pneumonia，HAP)、呼吸机相关性肺炎(ventilator-associated pneumonia，VAP)、与甲硝唑联合用于复杂腹腔感染(complicated intra-abdominal infections，cIAIs)，也可用于在治疗方案选择有限的多重耐药革兰阴性菌如肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌、大肠埃希菌、奇异变形杆菌、铜绿假单胞菌等引起的感染[3]。头孢他啶阿维巴坦于2019年在我国上市，因其上市时间较短、临床使用经验不多，且目前尚未进入国家医疗保险(医保)目录，在进行卫生政策决策时缺乏相关依据。

快速卫生技术评估(rapid health technology assessment，rHTA)作为一种快速决策工具，通过简化卫生技术评估/系统评价方法和流程来评估药物的有效性、安全性和经济性，相对高效的对现有循证依据进行梳理和分析，为决策者提供科学的信息支持[4-5]。同时，因头孢他啶阿维巴坦在国外上市较早，已经积累了一定的临床研究和Meta分析等二次文献研究、经济学研究，具备了开展快速评估的证据基础。因此本研究采用快速卫生技术评估的方法对头孢他啶阿维巴坦治疗革兰阴性菌感染的有效性、安全性、经济性进行综合评价，为政策制定者在如基本药物目录、医疗保险药品报销目录的遴选、药品价格的谈判等决策中以及临床用药的选择上提供一定的循证依据。

1 资料与方法

1.1纳入标准与排除标准

1.1.1纳入标准 研究人群(P)：革兰阴性菌感染患者，包括复杂性尿路感染、复杂性腹腔感染、医院获得性肺炎、血流感染等。干预措施(I)：头孢他啶阿维巴坦或以头孢他啶阿维巴坦为基础的治疗方案。对照措施(C)：治疗革兰阴性菌感染的其他抗菌药物，如碳青霉烯类、多黏菌素E、替加环素等，单用或联用；最佳治疗方案是指针对cUTIs与cIAIs首选以美罗培南、亚胺培南、多利培南、多粘菌素E、替加环素为主的药物联合治疗方案。结局指标(O)：①有效性指标，如临床治愈率，包括微生物学改良意向治疗 (microbologically modified intent-to-treat，mMITT)人群、改良意向治疗(modified intent-to-treat，MITT)人群、临床可评价(clinically evaluable，CE)人群、微生物可评价(microbiological evaluable，ME)人群、扩展微生物可评价(extended microbiologically evaluable，EME)人群分别在治疗试验(test of cure，TOC)、治疗结束(end of therapy，EOT)和晚期随访(late follow up，LFU)访视时的临床治愈率；微生物清除率，包括mMITT、ME和EME人群分别在TOC、EOT、LFU访视时的细菌清除率；死亡率等。②安全性指标，包括不良事件、严重不良事件、死亡等。③经济学指标，包括健康产出指标如生存年数(LYs)、质量调整生命年(QALY)，结局指标如增量成本效果比(ICER)。研究类型(S)：既往发表的卫生经济技术评估报告、系统评价与Meta分析、药物经济学研究。

1.1.2排除标准 患者年龄<18岁；重复发表的文献；研究类型不符合的文献；非英文或中文文献；无法获得全文或进行数据提取的摘要。

1.2检索策略 计算机检索Pubmed、the Cochrane Library、中国知网(CNKI)、万方数据库(WanFang)、重庆维普(VIP) 数据库及英国约克大学评述与传播中心(Centre for Reviews and Dissemination，CRD)、国际卫生技术评估机构网络(International Network of Agencies for Health Technology Assessment，INAHTA)、加拿大药物卫生技术局(Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health，CADTH)、卫生技术评估国际联盟(Health Technology Assessment international，HTAi)、英国国家健康与临床卓越研究所(National Institute for Health and Care Excellence，NICE) 网站；以“Ceftazidime-avibactam”为检索词在Cochrane Library进行检索；同时以“Ceftazidime-avibactam”为检索词在CRD、INAHTA、CADTH、HTAi、NICE网站检索HTA报告。以(ceftazidime/avibactam) AND (systematic review OR meta analysis OR cost or economic)作为检索式在Pubmed中进行全文检索；以(头孢他啶阿维巴坦)and (系统评价 or 荟萃分析 or Meta分析) or (成本 or 经济 or 费用)作为检索式在中文数据库中进行全文检索。检索时限均从建库至2021年5月20日。语言限定为中文和英文。

1.3文献筛选与数据提取 采用预先设计的表格，由1名研究者(FYY)独立阅读文献标题和摘要进行初筛并对纳入的研究进行数据提取；另1名研究者(ZY)对初筛结果阅读全文复筛，对文献筛选和数据提取进行核对。如2名研究者意见不一致则与第3名研究者(FWT)进行讨论决定。对同一研究组发表的不同版本的系统评价/Meta分析等，仅纳入最新的版本。排除会议摘要、重复发表、无法获取全文的研究、非临床研究等。数据提取内容包括研究发表时间、患者人群、干预措施、对照措施，纳入原始研究的类型、研究个数、患者例数、定量分析类型，结局指标及效应量等。对于经济学研究，提取信息还包括研究视角、模型选择、研究时限、健康产出指标、结局指标等。

1.4质量评价 由2名研究者(FYY，CPY)独立对纳入研究进行质量评价。系统评价/Meta分析采用AMSTAR(Assessment of Multiple Systematic Reviews)量表评估，对11个条目进行打分，其中“完整报告”记1分，“部分报告”记0.5分，“未报告”记0分，文献评分0～4分为低质量，5～8分为中等质量，9～11分为高质量[6-7]。经济学研究采用CHEERS(Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Standards)量表评估，根据条目要求判断是否符合标准，符合为“是”，不符合为“否”，最终根据“是”所占百分比评价文献质量高低，其中标准符合率<50%为低质量，50%～75%为中等质量，75%～100%为较高质量文献[8-9]。

1.5证据分析 对于纳入研究的系统评价/Meta分析、经济学研究和HTA报告，采用描述性评价和分析方式对研究结论进行分类和总结。

2 结果

2.1文献检索结果 通过检索初步得到文献147篇，查重后进行阅读标题和摘要初筛得到45篇文献，进一步阅读全文进行复筛，最终纳入15篇文献，其中10篇为系统评价/Meta分析，4篇为药物经济学研究，1篇为系统评价/Meta分析合并药物经济学研究。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程

2.2纳入文献的基本特征与质量评价 纳入的10篇系统评价/Meta分析中，英文文献8篇[10-13，15-18]，中文文献2篇[19-20]；1篇系统评价/Meta分析合并经济学研究[14]及4篇经济学研究[21-24]均为英文文献。系统评价/Meta分析文献基本特征见表1。经济学研究基本特征见表2。对头孢他啶阿维巴坦的安全性、有效性的系统评价/Meta分析采用AMSTAR量表进行质量评价，评分为8～10分，总体质量较好。对经济学研究采用CHEERS量表进行质量评价，总体质量良好，见图2。

2.3有效性评价

2.3.1根据感染部位分类 ①复杂尿路感染cUTI。在肠杆菌导致的复杂尿路感染患者(包括急性肾盂肾炎)中，使用头孢他啶阿维巴坦组与碳青霉烯组比较临床治愈率、微生物清除率差异无统计学意义[15]。ZHONG等[16]研究显示cUTIs亚组中头孢他啶阿维巴坦组微生物清除率优于其他抗生素组(最佳治疗方案)，差异有统计学意义[RR=1.13，95%CI(1.05，1.21)，I2=43.6%]。ZHANG等[17]研究显示临床治愈率头孢他啶阿维巴坦与其他抗生素组(最佳治疗方案)比较差异无统计学意义；而微生物清除率mMITT-LFU亚组[OR=1.58，95%CI(1.26，1.97)，P<0.000 1]、ME-TOC亚组[OR=1.61，95%CI(1.10，2.38)，P=0.02]、ME-LFU亚组[OR=1.56，95%CI(1.09，2.23)，P=0.02]、EME-TOC亚组[OR=2.15，95%CI(1.08，4.27)，P=0.03]、EME-LFU亚组[OR=1.75，95%CI(1.33，2.29)，P<0.000 1]头孢他啶阿维巴坦明显高于对照组，差异有统计学意义。STERNBACH等[18]研究TOC亚组[RR=1.14，95%CI(1.0，1.29)，I2=51%，P=0.05]、LFU亚组[RR=1.14，95%CI(1.0，1.29)，I2=51%，P=0.05]头孢他啶阿维巴坦微生物清除率明显高于其他抗生素组(最佳治疗方案)，差异有统计学意义。

②复杂腹腔感染CIAIs。复杂腹腔感染CIAIs患者使用头孢他啶阿维巴坦与其他抗生素组(最佳治疗方案)比较，临床治愈率、微生物清除率无显著性差异[17]；临床治愈率MITT-EOT亚组头孢他啶阿维巴坦明显低于联合治疗方案组，差异有统计学意义[OR=0.64，95%CI(0.42，0.97)，P=0.04][12]。岑菁等[19]研究显示对于腹腔感染的部分人群(主要是微生物学改良意向治疗人群mMITT)临床治愈率TOC亚组[OR=0.72，95%CI(0.52，0.99，P=0.04]、EOT亚组[OR=0.56，95%CI(0.38，0.82)，P=0.003]及微生物清除率TOC亚组[OR=0.72，95%CI(0.52，0.99)，P=0.04]、EOT亚组[OR=0.57，95%CI(0.38，0.84)，P=0.005]美罗培南组均优于头孢他啶阿维巴坦联合甲硝唑组，差异有统计学意义。

表1 纳入系统评价/Meta分析文献基本特征

表2 纳入经济学研究基本特征

图2 基于CHEERS的文献质量评价结果

③医院获得性肺炎。医院获得性肺炎患者使用头孢他啶阿维巴坦与其他抗生素组(最佳治疗方案)比较，死亡率临床治愈率、微生物清除率差异无统计学意义[18]。

④血流感染。血流感染头孢他啶阿维巴坦组临床治愈率明显优于与其他抗生素组(最佳治疗方案)，差异有统计学意义[RR=2.11，95%CI(1.54，2.88)，I2=0][16]。

2.3.2根据致病菌分类 ①GNB导致的感染。头孢他啶阿维巴坦组与其他抗生素组(最佳治疗方案)比较临床治愈率、微生物清除率、死亡率差异无统计学意义[16，20]。而mMITT-EOT亚组[RR=0.95，95%CI(0.92，0.98)，P=0.005]临床治愈率劣于其他抗生素组(最佳治疗方案)，差异有统计学意义。mMITT-LFU亚组[RR=1.12，95%CI(1.01，1.23)，P=0.03]微生物清除率高于其他抗生素组(最佳治疗方案)，差异有统计学意义[20]。

②产ESBL/AmpC肠杆菌导致的感染。头孢他啶阿维巴坦与碳青霉烯类比较，临床有效率、微生物清除率差异无统计学意义[10，14]；但对于头孢他啶耐药肠杆菌，头孢他啶阿维巴坦微生物清除率优于碳青霉烯类，差异有统计学意义[RR=1.21，95%CI(1.07，1.37)，P=0.003，I2=3.5%][10]。对于培养结果为产ESBL酶肠杆菌的复杂尿路感染患者，使用头孢他啶阿维巴坦临床治愈率高于其他抗生素组(最佳治疗方案)(CAZ-AVI 82%vsBAT 64%)；复杂腹腔感染患者使用头孢他啶阿维巴坦临床治愈率高于其他抗生素组(最佳治疗方案)(CAZ-AVI 89%vsBAT 45%)[13]。

③MDR-GNB导致的感染。CRE、CRPa导致的感染，头孢他啶阿维巴坦单药治疗组与头孢他啶阿维巴坦联合治疗组比较，死亡率、微生物清除率差异无统计学意义[11-12]；与其他抗生素组(最佳治疗方案)比较，单药治疗组[OR=0.68，95%CI(0.48，0.98]及联合治疗组[OR=0.66，95%CI(0.48，0.89)]全因死亡率明显较低，差异有统计学意义[11]。ZHONG等[16]研究显示CRE亚组中头孢他啶阿维巴坦组临床治愈率优于其他抗生素组(最佳治疗方案)，差异有统计学意义[RR=1.61，95%CI(1.13，2.29)；I2=61.7%]；死亡率明显低于其他抗生素治疗组，差异有统计学意义[RR=0.29，95%CI(0.13，0.63)；I2=0%]。CRPa导致的复杂尿路感染患者使用头孢他啶阿维巴坦微生物清除率高于其他抗生素组(最佳治疗方案)(CAZ-AVI 79%vsBAT 60%)；复杂腹腔感染患者使用头孢他啶阿维巴坦临床治愈率、微生物清除率与其他抗生素组(最佳治疗方案)相当(CAZ-AVI 100%vsBAT 100%)[13]。

2.4安全性 纳入的6篇系统评价/Meta分析显示头孢他啶阿维巴坦与对照组比较不良事件[15-18，20]、严重不良事件[15-17，19]、死亡率[15-17，19]差异无统计学意义。STERNBACH等[18]研究显示头孢他啶阿维巴坦严重不良事件发生率高于其他抗生素组(最佳治疗方案)，差异有统计学意义[RR=1.24，95%CI(1.00，1.54)，P=0.05，I2=0%]，其中复杂腹腔感染亚组因不良事件停药[RR=2.11，95%CI(1.00，4.44)，P=0.05，I2=0%]、胃肠道不良事件[RR=1.61，95%CI(1.31，1.97)，P=0.01，I2=31%]肌酐升高[RR=3.00，95%CI(1.09，8.20)，P=0.03，I2=0%]头孢他啶阿维巴坦均显著高于其他抗生素组(最佳治疗方案)，差异有统计学意义。CENG等[19]研究显示腹腔感染患者不良事件发生率头孢他啶阿维巴坦高于美罗培南，差异有统计学意义[OR=1.24，95%CI(1.02，1.51)，P=0.03]。YAN等[20]研究显示严重不良事件发生率头孢他啶阿维巴坦高于其他抗生素组(最佳治疗方案)，差异有统计学意义[RR=1.12，95%CI(1.01，1.23)，P=0.04]。

2.5经济性 本文共纳入5项经济性研究[14，21-24]，均对头孢他啶阿维巴坦进行了成本效果分析，3项研究为基于患者个体水平研究模型，1项为决策分析结合Markov模型，1项为决策分析模型。采用生存年数(LYs)、质量调整生命年(QALY)作为健康产出指标，增量成本效果比(ICER)作为结局指标。TICHY等[21]研究显示从意大利医疗机构和医保支付方角度，医院获得性肺炎患者使用头孢他啶阿维巴坦治疗与美罗培南比较，临床治愈率更高、住院时间更短、获得更多LYs和更多QALYs，ICER小于意愿支付阈值。NGUYEN等[14]研究显示从荷兰卫生体系视角，复杂腹腔感染患者使用头孢他啶阿维巴坦治疗与美罗培南比较可多获得LYs，在意愿支付阈值内，更具经济性。SIMON等[22]研究显示在美国卫生体系角度，CRE导致的肺炎或菌血症患者在使用头孢他啶阿维巴坦为基础的治疗方案与多黏菌素E为基础的治疗方案比较可获得更多QALYs，在意愿支付阈值内使用头孢他啶阿维巴坦更具经济成本效果优势。KONGNAKORN等[23-24]研究显示从意大利公共卫生体系角度，复杂尿路感染患者使用头孢他啶阿维巴坦与亚胺培南西司他丁比较临床治愈率更高、住院时间缩短、QALYs增加，ICER为8039/QALY；复杂腹腔感染患者使用头孢他啶阿维巴坦与头孢洛扎他唑巴坦比较，临床治愈率更高、住院时间缩短、QALYs 增加，ICER为4099/QALY，与美罗培南比较临床治愈率更高、住院时间缩短、QALYs增加，ICER为15 574/QALY，在30 000/QALY的意愿支付阈值内头孢他啶阿维巴坦更具经济性。具体见表3。

3 讨论

本次循证评价通过严格的检索和限定，所纳入的有效性、安全性研究大部分为系统评价和Meta分析，AMSTAR评分较高，保证了研究结果的可靠性，减少了偏倚因素。11篇系统评价/Meta分析头孢他啶阿维巴坦的有效性结论较为一致，本次研究显示对于产ESBL肠杆菌的轻中度复杂尿路感染和复杂腹腔感染，头孢他啶阿维巴坦是替代碳青霉烯的较优选择，对于产KPC酶的CRE导致的感染，头孢他啶阿维巴坦可降低死亡率；对于多重耐药铜绿假单胞菌引起的复杂尿路感染有较好的微生物清除作用；血流感染也显示较好的临床疗效；但对于医院获得性肺炎的疗效不优于其他抗菌药物。《2021美国感染病学会IDSA对于产ESBL酶肠杆菌、耐碳青霉烯肠杆菌、难治性铜绿假单胞菌治疗指南》也推荐CRE导致的肾盂肾炎及复杂尿路感染、难治性铜绿假单胞菌导致的单纯性膀胱炎等可使用头孢他啶阿维巴坦进行治疗[1]。从安全性的角度出发，头孢他啶阿维巴坦与其他治疗药物比较死亡率没有显著性差异，但不良事件发生率较高，尤其在腹腔感染患者中胃肠道反应、肌酐升高、因不良事件停药的发生率明显高于对照组，因此在使用过程中应注意对该类患者进行监护。从经济学角度来看，所纳入的经济学研究按CHEERS量表进行评估，质量较高，显示头孢他啶阿维巴坦具有较好的经济性，但所纳入文献均为欧美国家的研究，缺乏中国人群研究，受国情、医保政策、研究方式、研究视角等因素可能与国外存在较大差异，建议开展相关的经济性评价。

本研究存在一定的局限性：①本研究为快速卫生技术评估，对纳入的研究以定性分析为主，结果具有一定的局限性。②纳入研究尽管大部分为系统评价/Meta分析，但部分原始研究数量较少(小于10)，无法评价所纳入研究的发表偏倚。③部分纳入研究局限于特定致病菌或特定部位的感染，外推性不强。④安全性、有效性结果的定义在不同研究中有所不同，不能评估潜在相关的结果。⑤本研究语言限制为中文和英文。⑥头孢他啶阿维巴坦在我国上市时间较短，尚无中国人群的药物经济学评价。

表3 经济学研究基本结果

综上所述，头孢他啶阿维巴坦治疗革兰阴性菌感染有较好的有效性、安全性和经济性，但经济学研究主要在欧美国家开展，很有必要开展我国的经济学评价，为医保决策与临床药物遴选提供一定的循证依据。