自动瞳孔测量技术在急危重症应用的研究进展

师琳，吴春双，张茂

(浙江大学医学院附属第二医院急诊医学科 浙江省严重创伤与烧伤诊治重点实验室浙江省急危重症临床医学研究中心，杭州 310009)

在急危重症监护病房中，瞳孔检查是最常用的监测手段之一，其内容主要包括瞳孔尺寸、形状、对称性和对光反应等[1]。临床医师可通过瞳孔检查及其变化，快速评估患者的中脑功能及神经预后[2]。在国内，目前仍主要依靠传统的直尺和瞳孔笔进行主观评估，其操作虽简单便捷，但结果描述粗糙模糊，如“灵敏”“迟缓”或“无反应”等[3]。当急危重症患者的瞳孔尺寸或光反应发生细微变化时，主观评估难以准确测定[4]，甚至可能因此延误诊疗。同时，检查经验的不同以及非标准化光源的因素也使得传统瞳孔测量结果的可靠性有限。

自动瞳孔测量技术的出现为瞳孔检查提供了更可靠的方法，其不仅能够提供标准化光源，自动定量地测量和记录瞳孔的尺寸、光反射[5]，还能测定瞳孔扩张反射[6]。Couret等[4]采用传统手动测量和瞳孔测量仪对脑损伤患者进行瞳孔检查，结果发现与瞳孔测量仪相比，传统手动测量瞳孔尺寸的误差率达39%，且光反应的评估亦不够精准。另一研究也发现，在瞳孔尺寸、形状和反应性方面，两名检查者的一致性仅中等水平[3]。基于自动瞳孔测量技术的巨大优势，该技术已被广泛应用于国外急危重症的临床实践，且出现大量相关临床研究。然而其在我国的发展和研究仍处于初级阶段。因此，为了更好地推动自动瞳孔测量技术在国内的进一步探索与临床应用，现就自动瞳孔测量技术在急危重症应用的研究进展予以综述，以为今后的研究提供参考。

1 瞳孔生理学

瞳孔正常直径为2～5 mm，其直径的变化受瞳孔括约肌和瞳孔开大肌的调控，分别接受副交感神经和交感神经的支配[7]。瞳孔反射包括瞳孔光反射和瞳孔扩张反射，其中光反射是光激活视网膜光感受器和视网膜神经元发出信号，沿视神经、视交叉和视束，到达中脑顶盖前区的Edinger-Westphal核。然后，副交感神经纤维通过动眼神经和睫状神经节的突触离开Edinger-Westphal核，支配瞳孔括约肌引起瞳孔缩小[7]。而瞳孔扩张反射是通过伤害性刺激(如皮肤电刺激、皮肤切开或气管内吸引)等激活交感神经，支配瞳孔开大肌而引起的瞳孔扩大[8]。

2 自动瞳孔测量技术

与传统主观评估不同，自动瞳孔测量技术不依赖主观和不精确的描述，其核心是一系列瞳孔的红外摄影图像，并根据瞳孔尺寸随时间的变化进行计算[5]，提供包括瞳孔尺寸、瞳孔光反射及瞳孔扩张反射等方面的参数。目前，国际上的瞳孔测量仪主要由法国IDMedTM公司和美国NeurOpticsTM公司生产。虽然两种产品的型号不同，但基本设置和功能相近，均由红外发光二极管、数字摄像机、数据处理器、键盘、标准化光源以及液晶显示屏组成，并可自动定量测量多个瞳孔参数，包括瞳孔最大尺寸、瞳孔最小尺寸、收缩速度、扩张速度、潜伏期、收缩百分比等[9]，其中健康志愿者瞳孔收缩百分比的平均值为(40±7)%[4]。

基于设备型号的不同，还可获得额外的瞳孔参数，其中NeurOpticsTM公司型号为NPi-200的瞳孔测量仪可计算神经瞳孔指数(neurological pupil index，NPi)，它是由上述多个参数计算得出的标准化参数，范围为0～5，>3表示瞳孔光反应正常，<3表示瞳孔光反射异常[10]，目前主要应用于神经预后评估的研究。而IDMedTM公司型号为Neurolight-AlgiScan的瞳孔测量仪还可进行瞳孔扩张反射以及瞳孔疼痛指数(pupillary pain index，PPI) 的测定[11]。该设备可对前臂尺神经支配的皮肤区域释放电刺激(100 Hz)，强度从10 mA开始，每秒自动递增10 mA直至60 mA，当瞳孔尺寸较基线增加>13%时，电刺激自动停止，并获得瞳孔扩张百分比以及PPI值。PPI值范围为1 (60 mA刺激3 s，扩张百分比仍<5%，无痛感)～9 (10 mA刺激1 s，其扩张百分比>13%，高痛感)[11]，目前主要应用于评估麻醉和镇痛深度的研究。

3 自动瞳孔测量技术在急危重症中的应用

3.1心脏停搏患者的早期预后预测 瞳孔光反射的测定是心脏停搏后发生缺氧缺血性脑损伤后进行神经预后评估的重要组成部分。当机体发生脑缺氧时会导致瞳孔扩张，光反射抑制[12]。复苏期间瞳孔光反射微弱，传统的人工评估难以测量，但应用瞳孔测量仪不但能克服这一问题，还可预测复苏效果。有研究利用瞳孔测量仪评估了30例心脏停搏患者复苏期间的光反射，发现高达83%的患者在复苏期间存在光反射，且持续存在或缺失少于5 min与自主循环恢复(return of spontaneous circulation，ROSC)相关[13]。同时，Yokobori等[14]研究也证实了瞳孔定量指标可预测ROSC。但目前对于预测ROSC的具体瞳孔定量参数，以及与传统复苏指标(呼吸末二氧化碳、冠状动脉灌注压等)相关的证据仍缺乏，未来需更多临床研究进行探索。

对于成功复苏后的心脏停搏患者，神经预后预测已转向多模式的方式，包括临床检查、血液生物标志物和脑成像等[15]。美国心脏协会指南建议应至少在ROSC后72 h再行标准的瞳孔检查[16]，且双侧瞳孔光反射缺失是神经预后不良的有力指标。伴随自动瞳孔测量技术的发展，以及瞳孔收缩百分比和NPi值在临床研究中应用的增多，更加早期的神经预后预测成为可能。多项研究证实，复苏后72 h内的瞳孔收缩百分比可预测心脏停搏患者的不良神经预后[17-20]，但并未得出一致的预测临界值，可能是研究多为单中心、小样本、非双盲，且研究仅测定了瞳孔收缩百分比等原因所致。而NPi值的引入为瞳孔定量测量提供了一个更标准化、全面的指标，与瞳孔收缩百分比不同，NPi值几乎不受药物和环境光的影响[10，21]。Oddo等[21]首次尝试利用NPi值预测心脏停搏后的神经预后，并发现ROSC后1～3 d的任何时间点NPi值≤2均可预测不良预后，且阳性预测值甚至可达100%。Obling等[22]研究也证实，NPi值可预测神经预后(临界值为2.40)。此外，自动瞳孔测量技术还有助于提高体外膜肺氧合治疗患者预后判断的灵敏度[23-24]。因此，可考虑将自动瞳孔测量技术作为心脏停搏患者多模态预测的潜在方法之一提高预测的准确性，但由于尚未得出一致的预测临界值，未来仍需大规模临床研究进一步探索。

3.2颅脑损伤患者的颅内压升高及预后预测 瞳孔检查，尤其是瞳孔光反应，是颅脑损伤患者的重要监测项目，且已成为常用预后模型的重要组成部分[25]。其原理可能是颅脑损伤后升高的颅内压引起脑干功能改变，进而影响瞳孔尺寸、对称性及光反应等[26]。而自动瞳孔测量技术的应用，尤其是NPi值的引入，可为颅内压的升高[27-30]和临床预后不良[10，26]提供重要线索。研究发现，与NPi值正常者相比，NPi值<3的颅脑损伤患者颅内压升高[27]；McNett等[28]首次评估了连续瞳孔测量与颅内压之间的相关性，也发现NPi值与颅内压水平呈负相关。除监测颅内压的升高外，NPi值也被证实可用于评估渗透治疗[26]效果，在使用甘露醇或高渗盐水降颅内压治疗后，NPi值显著升高[31]。此外，有研究发现NPi值与格拉斯哥昏迷评分相关[10]，且颅脑损伤患者中持续存在异常NPi值者预后更差[26]。因此，动态定量地监测颅脑损伤患者的NPi值变化，在颅内压监测和预后评估中具有一定价值，可辅助临床医师尽早确定或调整治疗方案。

此外，自动瞳孔测量技术在其他类型的颅脑损伤中也具有潜在应用价值。瞳孔定量指标可能与脑卒中患者的中线移位[32]和神经功能恶化相关[33]。而NPi值不仅能反映蛛网膜下腔出血的临床严重程度[34]，其突然降低还可预测迟发性脑缺血的发生[35]。同时，该技术还可能早期预测脑疝的发生[36]，辅助指导脑疝的预防和治疗。然而，自动瞳孔测量技术在上述临床环境中的研究尚处于初步探索阶段，多为病例报道或小样本、单中心的研究。定量瞳孔指标与其他临床常用预后指标(如格拉斯哥昏迷评分)的相关性也尚未确定，需更多前瞻性、大样本研究进一步验证。

3.3危重症患者镇痛水平监测 危重症患者多由于各种原因需接受镇静镇痛治疗，镇痛不足或过深均可能会对患者预后产生不良影响[11]。在进行伤害性操作前，准确预测患者的镇痛水平非常重要。目前疼痛评估的金标准仍为患者的自我报告[37]，对于因插管等原因无法自我报告的患者，可依赖行为疼痛评分[37]或心率血压等指标，但可靠性有限。瞳孔扩张反射是机体在受到伤害性刺激后产生的自主反应之一[2]，其被证实是较血流动力学改变或脑电双频指数更早和更灵敏的疼痛预测指标[38-39]。Aissou等[40]研究发现，全身麻醉术后，加压切口后瞳孔扩张百分比>23%可预测轻度以上疼痛。接受镇静及机械通气患者，在10、20、40 mA电刺激下，瞳孔扩张百分比分别>1%、5%、13%可预测气管内抽吸操作前的镇痛不足[41]，但患者对40 mA电刺激耐受性较差，不仅引起心率、呼吸改变，还会增加额外疼痛[41]。在麻醉患者中，瞳孔扩张百分比可随电刺激强度的增加而增加[42]。因此，虽然瞳孔扩张百分比对疼痛和镇痛深度评估有确切价值，但考虑到个体对不同类型和强度的伤害性刺激的敏感性与耐受性不同，故尚无法得出可靠结论。

瞳孔测量仪Neurolight-Algiscan的上市很好地解决了此问题。该设备可释放从10 mA递增至60 mA的电刺激，每秒递增10 mA，当瞳孔扩张幅度超过13%时，电刺激自动停止，并根据最终的电刺激强度显示相应的PPI值(分值1～9)[43]。以PPI值代替瞳孔扩张百分比评估镇痛水平，可避免过高的刺激强度对患者带来的潜在伤害，为镇痛水平监测提供了更安全可靠和标准化的参数。在全身麻醉患者中给予阿片类镇痛药后，可观察到PPI值较前明显下降[6，8,44]。同时，PPI值也可用于术后拔管前的疼痛评估，且与疼痛评分显著相关[45]。在危重患者中，PPI值还能用于预测患者气管内抽吸时是否镇痛不足，且PPI≤4时表明镇痛深度良好[11]。因此，对于不能清楚表达痛觉的危重症患者，可通过测量伤害性刺激引起的瞳孔扩张反射来评估镇痛水平，并有望根据PPI值调整阿片类镇痛药物在重症监护病房的使用，避免镇痛不足或过深。

此外，Berthoud等[46]初步探索了应用PPI值指导心脏外科手术期间镇痛方案的可能，结果发现其可减少术中阿片类镇痛药物剂量，且未增加术后吗啡用量及慢性疼痛发生率。且上述研究与Sabourdin等[47]利用瞳孔直径指导术中镇痛方案的结果相同。然而，由于研究中PPI值没有连续测量，瞳孔直径也是瞬时测量获得，该技术在术中指导镇痛方案的价值仍需进一步研究验证。

3.4危重症患者谵妄的早期预测 在急危重症监护病房中，谵妄是患者常见的神经系统并发症之一，尤其是接受长时间机械通气和镇静治疗者。发生谵妄的病理生理学机制较复杂，可能与神经炎症的激活相关[48]。目前主要依靠综合预测评分进行谵妄预测[49]，仍缺乏可量化的监测工具。而自动瞳孔测量技术的出现为危重症患者的谵妄预测提供了一个新方向。Yang等[50]发现，全身麻醉术后入住监护病房15 min的瞳孔收缩百分比和扩张速度是预测早期谵妄的良好指标，且优于其他非瞳孔参数。此外，Favre等[48]首次评估了自动瞳孔测量技术在接受镇静机械通气患者中预测谵妄的潜在价值，发现入院第3天瞳孔收缩百分比较低与谵妄风险增加相关，而实际上患者平均在入院后8 d出现谵妄[48]，提示瞳孔参数改变可能先于谵妄临床症状数天出现。综上可知，自动瞳孔测量技术在危重症患者谵妄的早期预测中具有潜在价值，但未来仍需多中心、大样本研究进一步验证。

4 小 结

自动瞳孔测量技术作为瞳孔检查的一种新型便携工具，与传统瞳孔检查相比，不仅提高了测量的精确度、可靠性和可重复性，还可提供定量的瞳孔参数。随着越来越多的研究开展，自动瞳孔测量技术在急危重症领域的潜在应用价值获得更多关注，但目前该技术仍存在一些不足：①当存在眼眶周围水肿、白内障、假眼及其他妨碍瞳孔观察的面部和眼睛损伤等临床情况时，难以进行自动瞳孔测量[51]；②瞳孔测量结果的一致性会受环境亮度的影响[52]，在标准亮度下或使用配有不透明橡胶杯的瞳孔测量仪进行测量可减少环境光照条件的影响，提高结果的可靠性。未来随着临床研究的不断开展和技术的不断进步，可能实现该技术在急危重症领域中的实际应用和推广。