急性肾损伤危重症患者的预后相关因素

柳茜，朱春玲，严瑞

(贵州医科大学附属医院肾内科，贵阳 550004)

急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)是当前严重危害人类健康的公共卫生问题之一[1]，AKI发作后的幸存者可能发展为慢性肾脏病、终末期肾病甚至死亡[2]。AKI作为一种重症监护病房(intensive care unit，ICU)常见的内科疾病，在危重症患者中最常见[3]。在普通住院患者中，AKI的发病率为20%，而在ICU患者中，根据不同肌酐基线特征和肾功能损伤程度，AKI发病率为1%～50%[4]，患者通常会出现多种非肾脏并发症，如心力衰竭、败血症、呼吸衰竭，可导致患者死亡风险增加。据报道，合并AKI危重症患者的死亡率为40%～60%，且呈逐年升高趋势[5]。AKI患者的预后差异较大，尤其是危重症患者，其病因多样、机制复杂且存在部分因素不一致等情况，如个体因素差异(性别、年龄、体重、种族等)、合并器官功能障碍情况(合并其他器官功能障碍在很大程度上影响机体恢复及预后)、脓毒症等。随着AKI发病率的升高，需要深入研究AKI预后因素和机制，以改善AKI危重症患者的预后。现就AKI危重症的发病机制及相关预后影响因素等进行综述。

1 个体因素

目前年龄对AKI影响的认识尚不一致。有学者认为，年龄是AKI危重症患者预后的独立危险因素[6]，年龄越大，AKI的患病风险越高，死亡风险越大，57岁以上患者的AKI发生风险更高，且与性别无关，老年患者更易发生AKI且预后不佳，相关研究表明ICU中AKI患者的患病年龄逐渐增高[7-9]。但有研究认为，年龄对AKI的进展几乎无影响[10]。

改善全球肾脏病预后组织指南认为，女性是AKI发生的危险因素。但近年越来越多的研究对其提出了质疑，认为性别对AKI发生风险的影响取决于AKI的病因[11-14]。有研究指出，雌激素对肾脏有保护作用，可以延缓慢性肾脏病的进展[15]。同时，各种性激素对AKI的影响及作用尚不明确。进一步研究雌激素对肾脏的作用，可为肾病的治疗提供新的研究方向。导致上述结果存在争议的原因主要在于生存分析研究多为回顾性研究，且样本量、样本人群、治疗方案等存在差异。

此外，体重也与AKI的发生有关，尤其是体重>100 kg、体质指数≥31.5 kg/m2的患者发生AKI的风险更高[11]，可能与肥胖人群器官负担更重有关，健康饮食及运动有助于维持正常体重，并可在一定程度上降低AKI发病率。

种族与AKI的关系目前尚未明确，但近年研究表明，不同种族的AKI风险存在差异，与其他人种相比，黑色人种更易患AKI[10,16]，可能与基因、皮肤颜色有关，皮肤颜色受血红蛋白、黑色素等因素的影响，而血红蛋白升高是AKI发生的危险因素，密切监测血红蛋白水平有助于尽早识别AKI[17]。目前关于黑色素对AKI影响的相关研究较少，近年研究指出，AKI与氧化应激相关，黑色素作为天然抗氧化物对治疗AKI有潜在疗效[18]，这可能为AKI的研究提供新思路。

2 器官功能障碍

AKI引起的多器官功能障碍对AKI危重症患者的预后有重要影响，可引起机体血流动力学、体液和免疫学改变，进而导致肾外器官功能障碍，主要包括肺、心、脑、肝和肠等器官功能障碍[19]。器官功能障碍综合征是ICU患者死亡的主要原因[20]，而AKI是器官功能障碍综合征常见的器官衰竭[3]。临床上，及时发现和治疗器官功能障碍能有效改善AKI危重症患者的预后。研究表明，AKI患者的预后与衰竭器官数量和器官衰竭程度有关[21]。肾外器官衰竭数量是AKI危重症患者预后的独立危险因素，合并任何肾外器官衰竭患者的肾功能恢复情况较不伴肾外器官衰竭患者差，且随着肾外衰竭器官数量的增加，AKI患者肾功能的恢复概率降低[6]，AKI越严重，远端器官功能障碍的发生率越高，即使不需要肾脏替代治疗的轻中度AKI患者也可能存在多器官功能障碍[22]。器官功能障碍对于AKI危重症患者预后的影响极大。多项研究通过动物模型模拟人体AKI的进展，但不能完全复制人类身体疾病的复杂性[23]，研究结果尚不满意，仍需要不断改进。

2.1肺功能障碍 AKI引起的临床呼吸系统并发症包括肺水肿、需要机械通气的呼吸衰竭、机械通气持续时间延长以及机械通气脱机时间延长等[24]。导致AKI患者呼吸衰竭的潜在发病机制尚不完全明确，既往认为，AKI对肺部的影响在很大程度上由AKI发作时全身炎症和氧化应激增加导致，肺泡毛细血管屏障破坏导致肺部液体堆积，从而引起肾源性肺水肿及呼吸衰竭[24]。

AKI介导的肺损伤主要表现为肺部炎症，在AKI发生4 h后，细胞因子、趋化因子和中性粒细胞增加，出现不同程度的非心源性肺水肿[24]。白细胞介素(interleukin,IL)-6是一种功能广泛的多效性细胞因子，可调节多种细胞的生长与分化，并可调节免疫应答、急性期反应及造血功能，在机体的抗感染免疫反应中起重要作用。在发生感染、外伤、肿瘤等情况下，血液中IL-6快速生成，AKI合并急性呼吸窘迫综合征患者血浆IL-6水平升高的临床研究证实，IL-6参与AKI所致的肺损伤过程，并可诱导CXC趋化因子配体1的生成，表明降低CXC趋化因子配体1和IL-6水平可减轻AKI诱导的肺损伤[25]。此外，由于IL-6可上调IL-10的产生，IL-6可作为AKI诱导肺损伤的一种代偿性抗炎机制[26]。

对双侧肾切除大鼠模型的研究发现，一种典型的氧化应激诱导的尿毒症毒素——吲哚硫酸盐在AKI诱导的肺水通道蛋白5的失调中起作用，表明口服球形吸附碳珠AST-120可降低血清和肺组织中吲哚硫酸盐水平，恢复肺水通道蛋白5的表达[27]。白细胞可导致肺组织损伤，而前列腺素E1在大鼠肾缺血再灌注所致肺损伤过程中对氧化应激具有保护作用，前列腺素E1可通过增加抗氧化酶活性以及降低白细胞活性减轻缺血再灌注所致的肾损伤和远隔肺损伤[28]，证实前列腺素E1对肾缺血再灌注所致肺损伤的保护作用是通过增加抗氧化酶活性和降低白细胞活性实现的。

2.2心功能障碍 通常人体某个器官的原发性疾病可导致其他器官的继发性功能障碍，其中肾脏与心脏之间的相互作用较常见。一项针对加拿大居民的研究表明，住院AKI患者心血管事件的发病率增加，约是普通人群的6倍，且与死亡率密切相关[29]。另有研究证实，AKI与临床高发的心血管疾病明显相关，与正常人群相比，AKI患者充血性心力衰竭发生风险增加58%，急性心肌梗死风险增加40%[30]。AKI与长期心血管风险密切相关，心肾综合征可发生于任何形式的AKI后，AKI诱发心肾综合征的确切风险和影响尚未阐明，硫酸吲哚和对甲酚硫酸盐作为蛋白结合型尿毒症毒素，对许多重要器官(肾脏、心脏、血管等)均有害，该氨基酸代谢产物可诱导血管炎症、内皮功能障碍和血管钙化，导致心肾综合征[31]。减少AKI患者尿毒症毒素可降低其诱发心血管疾病的风险，透析治疗可将一部分毒素排出人体。对于接受体外循环手术的冠心病患者，延长体外循环时间是诱发AKI的显著危险因素[17]，可能与体外循环影响肾脏血流动力学有关。因此，在诊治AKI患者时，应该同时重视患者的心功能，尤其是合并充血性心力衰竭及急性心肌梗死患者。

2.3脑功能障碍 AKI诱导的尿毒症毒素会导致神经系统并发症，包括易怒、注意力缺陷、反射亢进、精神状态下降、癫痫发作。目前AKI脑病的发病机制尚不清楚，有研究表明，AKI发作时多种炎症介质的释放、神经递质紊乱、转录失调、凋亡基因表达的变化均可导致海马体受损，进而损伤大脑功能，最终导致认知和功能并发症[32]。有研究发现，AKI可激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统、促进氧化应激和交感神经活动，进而促进器官持续的炎症反应[33]。因此，肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂、交感神经抑制剂或肾神经消融术可能成为治疗肾脑作用相关疾病的新方法，尤其是尿毒症毒素导致的尿毒症脑病。脑卒中是一种急性脑血管病变，指脑血管破裂或血管栓塞而引起的脑组织损伤，通常进展迅速。一项回顾性研究指出，AKI住院患者的脑卒中风险增加40%，且死亡率明显升高[30]。临床应注意观察AKI患者的神经系统症状，有助于早期发现和早期治疗脑功能障碍，改善患者预后。

2.4消化系统功能障碍 肝肾综合征指继发于严重肝病且无其他原因的进行性急性肾衰竭，AKI对肝脏的临床意义尚不清楚。研究证实，肾脏缺血再灌注损伤可诱导肝脏中的肽基精氨酸脱亚胺酶4；肾脏缺血再灌注损伤后，与正常野生型小鼠相比，肽基精氨酸脱亚胺酶4缺陷小鼠的肝脏损伤和炎症明显减轻，表明肽基精氨酸脱亚胺酶4参与AKI后肝脏的损伤过程[34]。

肠道菌群与肾脏疾病之间存在双向关系，但大多数研究局限于肠道菌群与终末期肾病发生发展的相互作用。尽管AKI-肠道菌群相互作用的现有数据有限，但关于慢性肾脏病患者肠道菌群免疫调节作用临床数据的积累表明，肠道菌群在AKI引起的远隔器官功能障碍中可能起到作用[35-36]。

在发酵过程中，肠道可产生多种代谢物，包括多个尿毒症滞留分子和短链脂肪酸，有证据表明，单链脂肪酸利用调节炎症、能量代谢和血压等方式通过肠-肾轴影响肾功能[37]，肠道菌群作用产生的尿毒素(如吲哚、氨和三甲胺氮氧化物)对肾脏功能有不利影响[38]。有研究认为，通过限制尿毒症毒素前体的摄入量(降低蛋白质摄入量)减少有害的尿毒症毒素来破坏肠道菌群的平衡是有害的[39]。在临床上，维持肠道菌群平衡可能改善AKI患者的预后。

3 脓毒症

脓毒症指南指出，白细胞异常计数(<4.0×109/L或>12×109/L)及具有以下至少两项全身炎症反应综合征迹象(温度>38 ℃或<36 ℃、心率>90次/min、呼吸频率>20次/min、动脉二氧化碳分压<4.35 kPa)即可诊断为脓毒症。脓毒症是宿主对感染反应失调的结果，最终可导致多器官功能障碍[40]。AKI是脓毒症的常见并发症，可引起脓毒症相关性AKI，严重影响患者预后[41]。脓毒症是危重症患者AKI的常见诱发因素，50%的AKI与脓毒症有关，而高达60%的脓毒症患者存在AKI，故认为脓毒症是AKI的独立危险因素[42]。脓毒症相关性AKI发生机制可能与肾脏低灌注导致肾缺氧、微循环功能障碍、炎症介质对肾脏的毒性作用相关[43]。目前脓毒症相关性AKI的发病机制尚不完善，但早期清除感染病灶和抗感染治疗能够有效控制脓毒症，尤其对于危重症患者，及时的循环复苏、肾脏替代治疗可以减少脓毒症的发生，改善患者预后。

4 危重症患者评分

评估AKI危重患者的器官功能可能有助于预测预后[44]，现有评分系统包括急性生理学和慢性健康状况评分Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluationⅡ，APACHEⅡ)评分、多器官功能障碍综合征/多器官功能衰竭评分以及序贯器官衰竭评估(sequential organ failure assessment，SOFA)评分[45]。相关研究报道，APACHEⅡ和SOFA均是AKI危重患者住院死亡率的可靠预测因子，其中APACHEⅡ使用最广泛[46]。另有研究表明，APACHEⅡ不能预测多器官功能衰竭[47]。SOFA是基于呼吸系统、心血管系统、肝脏系统、凝血系统、肾脏系统和神经系统，利用有限数量的常规测量变量开发并描述多器官功能障碍的评分方法，SOFA评分可以评估多器官衰竭患者的预后[48]。目前，使用SOFA评分评估AKI患者预后还未广泛研究。近年研究发现，SOFA评分与接受肾脏替代治疗AKI患者28 d和90 d的死亡率有关，随着SOFA评分的增加，接受肾脏替代治疗AKI患者28 d和90 d的死亡率明显增加，而APACHEⅡ评分与接受肾脏替代治疗AKI患者的预后无关，SOFA评分预测肾脏替代治疗后AKI危重患者预后的效果优于APACHEⅡ评分[44]，这为评估AKI危重症患者病情提供了客观证据。

5 小 结

影响AKI危重症患者预后的相关因素较多、复杂且存在争议，但在以上多种因素中，患者的体重、种族以及肾外器官衰竭的数量、程度以及脓毒症获得大多数学者的认可，而年龄、性别等对AKI危重症患者预后影响的研究结果不同，危重症患者评分(如APACHEⅡ评分、SOFA评分)对预测患者预后有重要意义。临床对影响AKI患者预后相关因素的精确评估，有助于个体化治疗，在AKI危重症患者治疗管理、改善预后、提高疗效等方面具有重要的指导意义。