免疫炎症细胞与肺癌预后关系的研究进展

郭欣，张翠翠，许建新

(1.天津市泰达医院呼吸科，天津 300457； 2.天津医科大学肿瘤医院肺部肿瘤内科，天津 300060)

2015年中国癌症数据分析显示，肺癌发病率在我国男性恶性肿瘤中居首位，在女性恶性肿瘤中仅次于乳腺癌，居第二位[1]。根据2015年《全国肿瘤登记中心》公布的数据显示，我国每年新增肺癌患者约78.7万例，死亡约63.1万例[2]。2020年全球癌症统计数据显示，肺癌仍是全球癌症死亡原因之首[3]，肺癌按照病理分型不同主要分为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)和小细胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)，其中SCLC恶性程度高，广泛期患者2年生存率仅为5%左右，预后不良[4]。肺癌的预后与诸多因素相关，目前公认的有患者分期、功能状况评分、治疗方案及转移情况等[5]。免疫炎症细胞与肺癌的发生、发展有关，能预测肺癌的预后。免疫炎症细胞主要包括中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞和血小板，其复合指标也与肺癌预后相关。衍生中性粒细胞与淋巴细胞比值(derive neutrophil-to-lymphocyte ratio，dNLR)与乳酸脱氢酶共同组成肺癌免疫评分系统(lung immune prognostic index，LIPI)，LIPI与肺癌放疗、化疗、免疫治疗的疗效预测有关，也是免疫治疗总生存期的独立预后因素。现就免疫炎症指标与肺癌预后的研究进展进行综述，为临床工作中识别高风险人群、选择合理治疗方案、预测预后提供指导。

1 免疫炎症细胞与肺癌预后的关系

正常状态下，免疫炎症细胞维护机体的免疫功能，清除外源性侵入物质和内源性异常细胞，吞噬变异细胞，维持人体正常功能，但是慢性炎症反应持续刺激导致细胞DNA损伤，细胞变异产生免疫逃脱，异常细胞逐渐积累，且在细胞因子、炎性蛋白等物质的共同作用下生成肿瘤组织。活体显微镜[6]、基因组学分析[7]等新技术可在细胞或亚细胞水平观察肿瘤组织，在分子水平上逐渐揭示出炎症细胞与肺癌的相关性。肿瘤细胞、浸润的免疫炎症细胞、趋化因子等以及周围的组织、血管共同构成肿瘤微环境，这也是肿瘤的初始形态。肿瘤微环境是滋养肿瘤组织的温床，有增加突变细胞增殖能力的倾向[8-9]，且可促进肿瘤的血管生成而发生转移[10-13]。早期转移常预示预后不良，多项研究提示异常的外周血免疫炎症细胞及其复合指标与肺癌的预后有关[14-15]。

1.1中性粒细胞、中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR)与肺癌 中性粒细胞又称多形核白细胞，起源于骨髓造血干细胞，属于先天免疫细胞，是血液中占比最高的白细胞，为50%～70%，具有强大的吞噬、杀菌能力，是机体抵御感染的第一道防线。淋巴细胞是体积最小的白细胞，由淋巴器官产生，是机体免疫应答功能的重要细胞，是免疫功能的主要责任细胞，根据其迁移部位、表面分子、活性功能不同分为T淋巴细胞、B淋巴细胞和自然杀伤细胞，主要负责对抗外界感染，清除体内变异细胞，对肿瘤的产生和进展有抑制作用。NLR是肿瘤微环境的指标，反映机体的炎症状态。肺癌患者抗肿瘤免疫的主要成分是淋巴细胞，中性粒细胞升高直接抑制淋巴细胞免疫攻击能力，淋巴细胞减少可削弱机体抗肿瘤作用，加速肿瘤细胞增殖、转移。Ietomi[16]研究发现随着恶性肿瘤的进展，外周血中性粒细胞比例升高，淋巴细胞比例下降，NLR呈升高趋势，提出NLR可能与肿瘤预后有关。随着基础理论研究和临床研究的不断深入，越来越多的学者逐渐认可了这种观点。多项研究发现，肺癌、结肠癌、胰腺癌、食管癌、乳腺癌等患者外周血中NLR升高，均提示预后不良[17-21]。

NLR升高提示机体的免疫平衡被打破，炎症反应增强，抗炎作用减弱，肿瘤表现为激活生长状态，影响患者的生存期。多项研究发现NLR与肺癌的无进展生存期(progression-free survival，PFS)和总生存期(overall survival，OS)相关。O′callaghan等[22]证实NSCLC肿瘤基质中，低淋巴细胞组肿瘤增殖、转移更迅速，与患者预后不良相关。Lee等[23]研究证实治疗前外周血中性粒细胞增加，NLR升高，提示预后不良。早期研究多集中于NLR与NSCLC预后的关系，随着研究的推进，NLR与SCLC预后的关系也逐渐被研究报道。王琳和吕喜英[24]回顾性分析了172例SCLC患者的生存状况，根据文献选择NLR截断值(cut-off)值为3.86，发现低NLR组中位生存期为18个月，而高NLR组仅为14个月，考虑NLR可能是评价SCLC患者预后的指标。周昳欣和郝吉庆[25]回顾性分析了47例未手术SCLC患者的临床资料，以NLR中位数3.31为cut-off值分为高NLR组和低NLR组，结果显示低NLR组1年生存率高于高NLR组，推测NLR是SCLC患者预后的独立危险因素之一，高NLR患者肿瘤组织中性粒细胞浸润较多，炎症免疫反应更强烈，更易造成细胞突变，淋巴细胞减少，抗肿瘤能力明显削弱，这也可能为早期发现肺癌提供线索，但未来还需要前瞻性研究进行证实。Suzuki等[17]分析了行预防性颅脑照射治疗的广泛期SCLC患者的临床资料，以NLR>4.0为cut-off值，发现高NLR组OS短于低NLR组(9.4个月比13.9个月)，低淋巴细胞组OS短于高淋巴细胞组(9.8个月比12.0个月)，这可能有助于广泛期SCLC患者的分层治疗管理，细化临床工作。由此可见，在治疗前收集患者中性粒细胞、NLR数据，有助于推测患者预后，为患者的治疗选择、分层管理提供数据支持。

还有研究表明NLR与治疗效果有关，Liu等[26]发现低NLR基线值组的化疗完全缓解率高于高NLR基线值组，与患者的良好预后独立相关。周云等[27]纳入了58例接受一线化疗方案的晚期NSCLC患者，化疗2个周期后评估疗效，以NLR的中位数3.84定为cut-off值，结果显示，低NLR组治疗效果明显优于高NLR组，推测NLR可能成为评估和预测接受一线化疗的晚期NSCLC患者疗效的观察指标，NLR较低者更能在一线化疗中获益。Diem等[28]研究了52例接受程序性细胞死亡受体1抗体Nivolumab治疗的患者,NLR cut-off值为5，结果显示高NLR与低OS和低有效率相关。高NLR患者免疫治疗效果相对较差可能与淋巴细胞数量较少，免疫治疗后没有足量有效的免疫淋巴细胞应答有关，故免疫治疗效果减弱。Lin等[29]纳入81例表皮生长因子受体突变并接受一线酪氨酸激酶抑制剂靶向治疗的晚期NSCLC患者，设定NLR cut-off值为3.5，发现高NLR组客观缓解率、PFS、OS均显著低于低NLR组，提示炎症反应可能与癌细胞的耐药性有关，但具体机制尚不清楚，需要更深入的研究，这也提醒临床医师注意高NLR患者靶向治疗的耐药风险可能增加。目前各研究报道的NLR cut-off值并未统一，可能与纳入研究的肺癌亚种、患者数量、分期、患者基础疾病、实验室误差等因素有关。有研究对NSCLC患者所有分期下的NLR cut-off值进行综合分析，发现NLR≥5可作为评估肺癌患者生存情况的独立影响因子[30]，cut-off值不统一限制了其临床应用，而且尚缺乏前瞻性研究证实，需要进一步探究，以确定NLR与肺癌预后和治疗的相关性。

1.2单核细胞、淋巴细胞与单核细胞比值(lymphocyte-to-monocyte ratio，LMR)与肺癌 单核细胞起源于骨髓造血干细胞，在骨髓中发育，以未成熟状态进入外周血，是体积最大的白细胞，可转化为树突状细胞、巨噬细胞，负责吞噬受损、衰老的细胞及死亡细胞碎片。单核细胞识别抗原后将携带的抗原决定簇信息传递给淋巴细胞，启动淋巴细胞的特异性免疫反应，消灭抗原携带者，是免疫细胞的重要组成部分。但是部分单核细胞在CC趋化因子配体2/CC趋化因子受体2诱导下进入肿瘤组织转化为肿瘤相关巨噬细胞，肿瘤相关巨噬细胞能增加肺癌细胞表面B7-H4分子的表达，帮助肿瘤细胞发生免疫逃逸，这一发现可能为肿瘤靶向治疗提供新思路[31]。Zhang等[32]采用免疫荧光染色法对65例肺腺癌患者的肿瘤标本进行检测，发现高M2型肿瘤相关巨噬细胞组淋巴管生成更多，可能加速肿瘤淋巴转移。LMR是肿瘤微环境的炎症指标之一，与多种肿瘤的预后相关。除肺癌外，LMR也与直肠癌、鼻咽癌及乳腺癌预后相关，基线LMR可能与早期三阴性乳腺癌患者OS有关，且能评估姑息化疗晚期胰腺癌患者的预后[33-36]。

Hu等[37]分析了1 453例肺癌患者发现LMR与OS和PFS显著相关，多因素分析显示LMR是NSCLC患者的独立预后因素及手术预后指标。Wang等[38]纳入了20项研究共8 304例肺癌患者，评估治疗前LMR与患者OS和PFS的相关性，结果显示，与高LMR组相比，低LMR组患者OS和PFS缩短，表明LMR可能是NSCLC患者的潜在预后因素。另一项纳入8项研究共3 954例肺癌患者的荟萃分析显示，低LMR与低OS、PFS显著相关，且与不同的治疗方案、研究地区、LMR cut-off值无明显关系，在SCLC亚组中LMR与OS无显著相关性[39]。这一结论初步打破了LMR在不同国家、人种、治疗方案、实验室差异方面应用的局限性，为其临床应用打下了基础。

有学者分析了LMR与免疫治疗的关系，Nivolumab是程序性细胞死亡蛋白1单克隆抗体，在一些NSCLC患者中具有持久的疗效，可显著延长OS。一项回顾性研究显示，87例NSCLC患者接受Nivolumab单药治疗4周后，以LMR升高为观察目标，与LMR增加<10%的患者相比，LMR增加≥10%的患者客观缓解率显著升高，以LMR增加≥10%为cut-off值，LMR的增加与PFS和OS显著相关，提示治疗后LMR升高，淋巴细胞增多，免疫细胞大量激活，增加了对癌细胞的识别和杀伤作用，可能预测免疫治疗效果和预后[40]。另一方面，在接受多西他赛治疗的患者中未观察到这种相关性，提示LMR的快速增加与Nivolumab单药治疗效果显著相关，而与化疗关系不大，LMR可能作为预测程序性细胞死亡蛋白1抗体疗效的指标，在临床患者管理和定期监测中发挥重要作用。

还有研究分析了单核细胞与淋巴细胞比值(monocyte-to-lymphocyte ratio，MLR)与肺癌手术患者的关系。一项纳入311例ⅠA期NSCLC手术切除患者的研究发现，术前高MLR患者5年无复发生存率显著低于低MLR患者，且肿瘤直径>2 cm的高MLR亚组的无复发生存率明显低于其他亚组，考虑术前MLR水平是ⅠA期NSCLC复发的预测指标[41]。Chen等[42]收集了705例肺癌根治术患者的临床资料，发现MLR是OS和PFS的独立预测因子，是患者危险分层预后指标，与可手术患者的预后相关，MLR可能用于指导肺癌患者的治疗决策，尤其在手术的选择和术后复发情况中可能起到预示作用。目前临床上抗肿瘤药物主要以细胞毒性药物、抗血管生成药物、免疫药物为主，尚无有效的抗淋巴管药物，需要寻找更多靶点抑制肿瘤淋巴转移。

1.3血小板、血小板与淋巴细胞比值(platelet-to-lymphocyte ratio，PLR)与肺癌 血小板是从骨髓成熟的巨核细胞中分解下来的胞质碎块，无细胞核，参与机体的凝血功能。在肿瘤组织中可产生血管内皮生长因子和转化生长因子-β等细胞因子促进肿瘤血管生成，加速癌细胞的侵袭和转移。PLR是反映机体炎性状态的指标之一，血小板增高或淋巴细胞减少导致PLR升高也提示肿瘤患者预后不良[43]。

一项纳入138例依托泊苷一线化疗SCLC患者的回顾性分析，经受试者工作特征曲线确定基线PLR cut-off值为190(灵敏度39.0%，特异度88.5%)，高PLR组患者PFS劣于低PLR组，持续高PLR提示治疗效果不佳，但由于病例数较少且敏感性不高，结论可信度有限[44]。Lim等[45]研究显示，血小板联合LMR可预测接受积极抗癌治疗的Ⅳ期NSCLC患者的OS和PFS，高血小板-低LMR患者组OS、PFS显著缩短。随着外周血炎症细胞与肿瘤预后相关性报道的出现，研究范围逐渐扩大。Mandaliya等[46]利用Cox单变量比例风险模型建立NLR、LMR、PLR、晚期肺癌炎症指数数据体系，研究治疗基线与第1周期治疗后总生存率的关系，发现基线时高NLR、高PLR、低LMR、低晚期肺癌炎症指数患者OS缩短，第1周期治疗后高NLR、低晚期肺癌炎症指数患者OS缩短，且与年龄无关。说明较高水平的中性粒细胞浸润可能提示机体高炎症反应状态，更难以控制肿瘤细胞的生长、转移，影响患者预后。另一项研究选取了254例NSCLC根治术患者分析NLR、PLR、LMR、C反应蛋白与预后的相关性，结果显示术前PLR与OS呈显著负相关，与NLR、LMR和C反应蛋白相比，PLR能更好地评价患者预后[47]。一项基于大规模连续队列结果的荟萃分析纳入11项研究共1 388例肺癌术后患者，结果显示PLR逐渐升高的患者OS更短，但与PFS无关，术前高PLR可能预示预后较差，患者生存期较短；亚组分析显示NSCLC患者中高PLR组的生存期较短，而在SCLC患者中未发现这种情况[48]。此外，对于化疗或放疗的晚期患者，PLR具有显著的预后价值。此项研究还发现PLR cut-off值为150～200时，可能是恰当的cut-off值，最能体现出PLR与OS的相关性[48]。虽然PLR在预后评估中具有明显优势，但关于PLR的研究相对其他血液炎症细胞较少，且在不同研究中对OS、PFS的预测结果不同，在不同细胞学类型中也存在差异，尤其是占比较小的SCLC中仍无明确的结果，有待更多研究进一步验证。

2 LIPI评分与肺癌预后的关系

dNLR是中性粒细胞数与白细胞数-中性粒细胞数的比值，近年来多组临床数据根据受试者工作特征曲线设定dNLR的cut-off值为3，以dNLR>3和乳酸脱氢酶大于正常值上限为分层标准，组成LIPI评分系统，评价肺癌预后，在不同的治疗组合中体现出不同的预测价值。

Zhang等[49]对1 079例接受放疗的晚期NSCLC患者进行回顾性分析，根据基线dNLR和乳酸脱氢酶水平分为良好组(dNLR<3且乳酸脱氢酶小于正常值上限)、中等组(dNLR>3或乳酸脱氢酶大于正常值上限)和较差组(dNLR>3且乳酸脱氢酶大于正常值上限)，使用倾向得分匹配法分析得出，良好组患者OS、PFS显著高于中-差组，局部无复发生存率、远处无转移生存率显著高于中-差组，多元数据分析提示LIPI是OS的独立预后因素。同时，在SCLC局限期、广泛期患者中也体现出LIPI预测预后的价值，尤其在广泛期患者中预测价值更高[50-51]。来自澳大利亚的研究数据显示，基线LIPI与化疗、阿替利珠单抗免疫治疗患者的OS均相关[52]。LIPI可能预测单独免疫治疗、化疗、放疗患者的预后，但是联合治疗的数据分析结果又有不同。Wang等[53]发现NSCLC患者基线LIPI与一线单免疫治疗组的预后相关，与免疫联合化疗组的预后相关性不大，治疗方案不同，预后评判也不完全相同。目前多项研究结论并不完全统一，cut-off值也未统一，还需要更大规模的临床数据支持。LIPI在乳腺癌、肝癌[54-55]等实体瘤中也有预测预后的相关报道，表明这项评分系统可能为更广泛患者治疗方案的选择、分层管理、预后评估提供有效的参考数据，使医师能更直接、有效地选择有利于患者的治疗方案。

3 小 结

中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、血小板等均是临床常用的外周血检查指标，具有损伤小、费用低、检测方便、易推广、可复检等优点，可能在早期识别高风险人群、确诊患者选择治疗方案、分层管理、评估患者预后方面提供参考依据。但在临床应用中也受到一定限制，如患者是否合并肺炎、免疫性疾病，近期是否应用过免疫抑制剂、激素、粒细胞刺激因子等药物，可能对结果造成干扰，需要医师结合临床分析，且目前肺癌患者与健康人群的配对比较研究较少，故其严谨性需要进一步探讨。不同研究中的cut-off值差异较大，尚无统一标准，且在NSCLC和SCLC中结果不完全相同，还需要多中心、大样本研究进一步确定。目前的研究均为回顾性研究，还需要前瞻性研究提供更准确、可靠的研究数据，为更好地服务患者、协助临床工作提供依据。