喉鳞状细胞癌的治疗进展

周晓杰，李慧军

(哈尔滨医科大学附属第一医院耳鼻咽喉头颈外科，哈尔滨 150001)

喉鳞状细胞癌(laryngeal squamous cell carcinoma，LSCC)是耳鼻咽喉头颈外科常见的肿瘤，其在世界范围内的发病率为(5.1～10)/100 000[1]。随着烟草使用量的减少，LSCC的发病率有所下降，但患者5年生存率无明显变化[2]，且约60%的患者确诊时已处于Ⅲ期或Ⅳ期[3]。LSCC虽然仅占新发癌症病例的一小部分，但其却极大地影响患者的社会心理健康，并会对患者的发音、呼吸和吞咽功能产生直接影响。LSCC的治疗方法包括根治性手术切除和放化疗，虽然以上治疗方法提高了患者的生存率，但通常也会严重影响患者的生活质量。随着医疗技术的进步，临床医师的治疗目标不再是提高患者的生存率，而是在保证生存率的前提下，尽可能地保护患者的喉功能，提高患者的生活质量。但在实际工作中，对于病变较广泛的LSCC患者进行喉部保存和化疗会导致生存率降低。目前，对于LSCC治疗模式的选择主要依据患者的临床表现和影像学检查，以此为基础为患者选择最佳的治疗方法。现就LSCC的治疗进展予以综述。

1 外科手术治疗

LSCC可采用外科手术治疗。虽然全喉切除术(total laryngectomy，TL)需要完全切除喉部，但在晚期LSCC治疗中仍占重要地位。对于早期LSCC患者，可行保守性喉切除术治疗。保守性喉手术治疗的主要目的是保留患者喉部结构和功能，同时不影响患者的治愈率。保守性喉手术主要包括经口机器人手术、经口激光显微手术和开放性部分喉切除术。

1.1经口机器人手术 机器人手术是使用机电设备使外科医师能够更高效、准确地进行手术操作。机器人手术可以在其他方法无法接近的解剖空间进行手术操作[4]。其主要经口行声门上喉切除术用于喉T1、T2期和部分T3期肿瘤患者的治疗。经口机器人手术的优势包括：①具有三维、高清、放大的手术视野，且更易识别肿瘤边缘以及保护血管神经；②机械臂能够过滤人手的颤动；③机械臂具有七个自由度，能够通过口腔等自然孔道在口咽、喉、喉咽等狭窄空间内完成精细的游离、切割、缝合等工作；④完全正向立体放大操作，术者可充分利用已有的手术经验，且学习曲线短；⑤术者坐在操作台进行操作，无需刷手上无菌手术台，环境更加轻松自如[5]。气管切开术是影响经口机器人手术患者住院时间的重要因素。行经口机器人手术时，通常术前告知患者仅在必要时行临时气管切开；局部晚期(即T3、T4期)肿瘤患者，通常在手术开始时行气管造瘘口术；对于原发性肿瘤较小的患者，仅在因严重肿胀和(或)术中出血而被认为有必要切开时才行气管切开术。Hussain等[6]的研究显示，经口机器人手术组有15.8%(3/19)的患者需行临时气管切开术，经口激光显微切除术组有36.9%(24/65)的患者需行临时气管切开术，与经口激光显微切除术组相比，经口机器人手术组患者有较高的疾病特异性生存率；随访期间，所有接受经口机器人手术的患者均未出现局部复发，包括1例T3期和1例T4期患者。可见，经口机器人手术不仅适用于喉早期疾病患者，也可用于某些局部晚期肿瘤的治疗[7]。

1.2经口激光显微切除术 经口激光显微切除术是一种微创的内镜手术，其是将悬吊喉镜、显微镜、组织切割激光以及显微外科手术器械结合，用于切除原发性肿瘤。CO2激光切除术是临床治疗早期声门型LSCC的常用术式，其可将病灶完整切除，有效保留患者喉部正常解剖结构及生理功能，且具有创伤小、出血量少、易恢复、住院时间短、术后并发症少、生存率较高、治疗效果好等特点[8]。此外，CO2激光喉显微手术在操作过程中，在显微镜的帮助下能够清楚地判断患者癌组织变化及肿瘤浸润情况，利于手术操作,可以降低术后复发率[8]。与开放性部分喉切除术不同，经口激光显微切除术保留了喉部软骨框架，减少了气管切开术的需要，术后吞咽功能恢复更快，且其肿瘤学结果与开放性部分喉切除术相当。但经口激光显微切除术术前要评估患者完全显微切除的可能性，对于早期LSCC患者，只有当选择经口激光显微切除术作为唯一治疗方法时，其优势才能显示出来。

1.3开放性部分喉切除术

1.3.1垂直部分喉切除术 垂直半喉切除术是针对部分T1和T2期声门癌的手术方法。其是在甲状软骨前连合处和软骨后缘的正前方做切口，切除真声带、声门下、喉室、假声带和杓会厌襞。垂直部分喉切除术虽然历史悠久，但自经口激光显微手术发展以来，现已很少使用，这是由于经口激光显微手术具有与垂直部分喉切除术相同的肿瘤控制率，术后患者的发声和吞咽功能相似。目前，垂直部分喉切除术可用于支撑喉镜下无法暴露的T1a或T2期声门型LSCC[9]、累及前连合及对侧声带前1/3的T1b期声门型LSCC的治疗[10]。

1.3.2水平部分喉切除术 水平部分喉切除术需要切除位于声门上方的整个喉部，包括会厌和会厌前间隙，同时保留真声带和关节突。T1～T2期声门上型LSCC可行水平部分喉切除术，病变需局限于会厌、喉前庭及杓会厌皱襞，且无软骨受累，患者心肺功能良好[10]。Patel等[11]的研究认为，对于早期声门上型LSCC行保守性喉切除术的效果可能较放疗更好。与垂直部分喉切除相似，经口激光显微手术同样减少了水平部分喉切除术在保喉手术中的应用，目前可用于T1或T2期的肿瘤患者，也可用于T3期和T4期声门上肿瘤患者以及累及1条声带和1个杓状突并延伸到梨状窝或舌根的患者。

1.3.3环状软骨上部分喉切除术 环状软骨上部分喉切除术是近年来临床应用较多的一种开放性部分喉切除术，手术切除范围基本接近TL的范围，传统的TL虽可有效切除病灶，但损伤严重，对患者的吞咽功能以及嗓音有较大影响。随着微创医学的发展及外科技术的进步，环状软骨上部分喉切除术逐渐应用于临床，该术式在切除病灶的同时，为患者喉部功能的保留提供了可能[12]。与声门上喉切除术类似，环状软骨上部分喉切除术术后康复治疗也需要行气管切开和鼻饲，而气管套管和鼻饲管的拔管时间是评估环状软骨上部分喉切除术术后功能恢复情况的重要参考指标；且气管套管拔管率和气管切开维持时间也是评估手术成功与否的关键指标。喉腔狭窄是环状软骨上部分喉切除术的并发症之一，其发生率为7.0%～29.3%[13]，影响因素主要有杓状软骨黏膜水肿、会厌向喉腔脱垂、原发性肿瘤大小、缺损修复方式以及术后放疗等[14]。环状软骨上喉部分切除术包括环状-舌骨-会厌固定术和环状软骨-舌骨固定术，其手术操作过程中保留环状软骨作为新喉的支架，是一类功能保全性部分喉切除手术，在完整切除肿瘤的同时，保留喉的部分发声、呼吸和吞咽功能，且术后气管套管拔管率高，大部分患者术后不需要永久性气管造瘘[15]。有研究表明，环状软骨上部分喉切除术适用于T1b～T3期声门型和声门上型LSCC,术后取得了较为满意的肿瘤学和功能学效果[13]。

1.4TL TL是治疗晚期LSCC的主要方法[16]，为耳鼻喉科四级手术(重大手术)。其主要适用于因广泛甲状软骨侵犯、喉外扩散或多种严重合并症而不能行器官保存的患者。TL的肿瘤控制率最佳，但会导致永久性的气管造瘘及本体声音丧失，影响患者吞咽功能，降低患者免疫力，导致患者生活质量下降。同时TL也会影响患者的心理健康，使患者出现焦虑、抑郁等不良情绪，降低治疗信心，影响治疗结局。TL较常见的术后并发症是切口感染和咽部皮肤瘘。因此，在行挽救性TL时建议使用带蒂或游离血管组织皮瓣覆盖重建的咽部，以降低瘘管的发生风险和严重程度。

2 非手术治疗

自退伍军人事务部和放射治疗肿瘤学小组91-11对喉部保存策略进行研究以来，非手术管理已成为局部晚期LSCC的新治疗标准[17]。对于局部晚期LSCC，既往有研究主张TL后行辅助放疗，但存在术后发音、吞咽功能丧失的问题，严重影响患者的生活质量[18]。近年来，放化疗和同步放化疗在LSCC中的应用发展较快。部分医疗中心局部晚期LSCC的治疗模式逐渐由手术治疗向保留喉功能的非手术治疗转变。

2.1同步放化疗 在LSCC治疗的演变过程中，TL一直是晚期LSCC的主要治疗方法。近年来虽然预后仍是晚期LSCC治疗的首要目标，但维持喉部功能和保证生活质量已逐渐成为影响外科医师决策的重要因素，患者逐渐开始接受各种器官保存策略[19]。随着放疗技术的进步及化疗药物的不断更新，同步放化疗在局部晚期LSCC的治疗中发挥重要作用。放射治疗肿瘤学小组91-11试验证实，同步放化疗在提高喉保留率及局部控制率方面均具有优势，同时改善了LSCC患者的生活质量[20]。目前，同步放化疗已被推荐作为治疗局部晚期LSCC的标准治疗方案[21]。

在同步放化疗中，顺铂是主要药物。与单药化疗相比，联合化疗具有更好的疗效和局部控制率。Adamo等[22]的研究显示，在复发或转移的头颈部肿瘤患者中，顺铂/紫杉醇方案的应答率约为41%(14/34)，与顺铂/5-氟尿嘧啶方案相比，该方案的毒性较小。同时，Aydil等[23]和Dietz等[24]的研究也证明了顺铂/紫杉醇方案的有效性。其中，Aydil等[23]认为有必要针对标准协议对基于顺铂/紫杉醇的联合放化疗设计前瞻性试验。他们将LSCC患者分为三组：A组为基于顺铂的同时放化疗，B组为基于顺铂/紫杉醇的同时放化疗，C组在同时放化疗前行诱导化疗，结果显示，不同治疗方案的总生存率、疾病相关生存率和无病生存率比较差异均无统计学意义。但Gourin等[25]的研究显示，当选择同步放化疗替代TL作为主要治疗方式时，T4期肿瘤患者的预后较差。以上研究表明，不同的基于顺铂的同时化疗方案的肿瘤学效果相似，在并发方案和新辅助放化疗方案中，顺铂/紫杉醇联合的放化疗方案的疗效与经典的基于顺铂方案的疗效相同，但T4a期肿瘤患者的局部控制率较低。

2.2交替放化疗(alternating chemoradiotherapy，ACRT) ACRT是由同步放化疗演变而来，以期能最大限度地减少放化疗对肿瘤患者的毒性反应。在退伍军人事务部喉癌小组的研究中，先进行两个疗程的化疗以保护喉头，然后根据患者对两个疗程化疗的反应，选择单独放疗或喉切除术治疗[26]。该研究提示了进行早期评估的重要性。Nakata等[27]将早期评估纳入了ACRT方案。ACRT包括两个周期的化疗和放疗，在化疗和放疗1个周期后进行早期评估，在早期评估中部分缓解或完全缓解的患者继续接受ACRT治疗，ACRT治疗完成后，残留原发性肿瘤和淋巴结转移者接受挽救性手术治疗。该研究认为采用ACRT可减少咽喉不良反应，且不会延迟根治性治疗的时间以及减轻疗效。同时，该研究也初步评估了ACRT对T2或T3期患者的疗效，结果显示，患者的5年生存率为77.4%(22/28)，局部控制率为49.0%(14/28)，喉保存率为59.4%(17/28)[27]。在ACRT方案中，早期评估为疾病稳定或进展者则需要停止ACRT并接受挽救手术，由于需要早期进行挽救手术，因此喉部保存率和局部控制率相对低于其他报道的治疗结果，但也因为对ACRT失败者早期进行了挽救手术，ACRT方案的总生存率等于或高于其他研究[26]。

2.3诱导化疗 一项Ⅱ期研究显示，头颈部肿瘤患者行放化疗之前行诱导化疗、放疗效果更好[27]。但关于LSCC患者的研究显示，放化疗前行诱导化疗未显示出获益[28-29]。诱导化疗主要改善全身控制，而同步放化疗通过改善局部控制发挥作用[30]。故推测与单独使用任何一种方案相比，诱导化疗和同时放化疗可进一步提高患者的存活率和器官保存率。Shah等[31]利用美国国家癌症数据库，筛选出8 154例在2004—2013年接受同步放化疗或诱导化疗策略的Ⅲ、Ⅳ期LSCC患者，中位随访时间为32.7个月，结果显示同步放化疗和诱导化疗的5年总体生存率分别为49.9%(3 342/6 697)和50.6%(737/1 457)。

诱导化疗方案中受试者每3周重复2次顺铂/5-氟尿嘧啶循环，完成两个新辅助顺铂/5-氟尿嘧啶周期后进行临床和放射学评估，完全缓解或部分缓解患者接受放化疗治疗，无反应患者行TL和颈淋巴清扫。Aydil等[23]的研究显示，29例接受诱导化疗的受试者中有5例对新辅助放化疗无反应，其中4例接受喉切除术，1例拒绝手术。

对于LSCC患者来说，放化疗是喉部保守治疗的标准配置，诱导化疗+放化疗可作为一种治疗选择。目前尚无研究能明确得出诱导化疗方案具有更好的肿瘤控制率，但诱导化疗的效果可能不亚于同步放化疗。

3 小 结

咽喉在发声和吞咽中起关键作用，早期LSCC(T1和T2期)治疗的目标是治愈疾病并保留喉功能，最大限度地提高患者生活质量。因此，建议在不降低治愈率的情况下对早期LSCC患者行单一治疗。这种单一治疗方式包括经口机器人手术、经口激光显微切除术、开放性部分喉切除术、单纯放疗。其中，早期(T1和T2期)LSCC患者行经口机器人手术及经口激光显微手术的治疗效果与开放部分喉切除术相当，但由于经口机器人手术费用昂贵，现只有部分国外医院进行[32-33]。经口激光显微外科手术虽现已成为放疗的替代方法，但有学者认为放疗更倾向于提供更好的声音结果，而经口激光显微外科手术倾向于提供更好的局部控制和喉保存率[34-35]。因此，选择经口激光显微外科手术时必须明确肿瘤完全切除的可能性。

由于声门区的淋巴管稀少，T1和T2期肿瘤区域淋巴结很少发生转移，因而可选择单纯手术或放疗治疗。Ko等[36]对2 633例早期声门型LSCC患者进行研究发现，其5年总体生存率约为53%，且手术治疗和放疗生存率比较差异无统计学意义。声门上T1和T2期肿瘤常发生隐匿性区域转移[32]，因此声门上LSCC患者治疗时需同时行选择性颈部淋巴结清扫术[37]。

对于T3和T4期肿瘤，通过手术方法保留喉部非常困难，而绝大部分T3期肿瘤患者可同时接受化疗和放疗，并可将保留手术作为疾病复发的挽救方案。在不影响生存率的前提下，对特定的Ⅲ期和Ⅳ期 LSCC患者可行联合化疗。对于T3期或T4期广泛性肿瘤，术前语言和吞咽能力较差者，TL可提高患者的生存率和生活质量[32]。LSCC患者的喉功能保留对提高生活质量起关键作用，而兼顾疾病控制和功能保全是LSCC治疗的难题，未来需进行深入研究。当选择治疗方案时，应综合考虑各方面因素，尽量保留喉部功能，改善患者生活质量。