杏仁核-海马环路参与抑郁症的发病机制

慢性应激常可引发抑郁症。临床资料显示，抑郁症病人的腹侧海马CA1 区 (vCA1)n 体积减小。vCA1 是否参与抑郁症的发病？vCA1 通过什么环路起作用？其分子机制如何？是本文要回答的科学问题。研究者利用慢性不可预见性温和应激 (CUMS)，构建小鼠抑郁症模型。主要结果如下：（1）与对照组相比，CUMS 组vCA1 中表达c-Fos 的兴奋性神经元的比例降低。采用化学遗传学方法激活vCA1 内兴奋性神经元，可明显缓解抑郁样行为。因此，海马vCA1 内兴奋性神经元的活性降低，介导抑郁症的发生。（2）将荧光金（FG，逆行示踪剂）注射到vCA1，可以发现基底外侧杏仁核后部 (pBLA) 是vCA1 的主要上游脑区。在CUMS 组，pBLA 中三标的神经元 (FG、c-Fos 和NeuN) 明显降低。（3）将顺行跨突触病毒AAV2/1-Ef1a-DIO-mCherry-WPRE 注射到CaMKIIα-Cre 小鼠的pBLA 中，可以在vCA1 看到mCherry 的表达。说明vCA1 是pBLA 的主要下游脑区。在CUMS 组，vCA1 中三标的神经元 (mCherry、c-Fos 和NeuN) 明显降低。因此，pBLA-vCA1环路活性降低，可能参与抑郁症的发病。（4）利用化学遗传学特异性激活pBLA-vCA1 环路，可以明显缓解CUMS 诱导的抑郁样行为。利用化学遗传学特异性抑制pBLA-vCA1 环路，可以加重抑郁样行为。（5）在CUMS 模型vCA1 神经元中，以下指标均降低：树突复杂度、树突棘密度、突触体AMPA 受体亚基GluA1 水平 (s-GluA1)、总的S831 磷酸化GluA1 (T-pS831GluA1) 和总的S845 磷酸化GluA1 (T-pS845GluA1)。利用化学遗传学特异性激活pBLA-vCA1 环路，可以逆转s-GluA1 和T-pS831GluA1 的降低，同时缓解抑郁样行为。有趣的是，AMPA 受体拮抗剂结合药理学交叉干预手段破坏pBLA-vCA1 神经环路的完整性，可诱导抑郁样行为。（6）大麻二酚(CBD) 可逆转CUMS 引起的s-GluA1 和T-pS831GluA1 的降低、激活pBLA-vCA1 神经环路，减轻CUMS 诱导的抑郁样行为。总之，pBLA-vCA1 神经环路和AMPA 受体参与抑郁症的发病机制，CBD 具有治疗抑郁症的潜力。

（Ma H, Li CY, Wang JP, et al. Amygdala-hippocampal innervation modulates stress-induced depressive-like behaviors through AMPA receptors. Proc Natl Acad Sci U S A. 2021, 118(6):e2019409118. 北京大学神经科学研究所，刘风雨 译）