神经炎症在动脉瘤性蛛网膜下腔出血后早期脑损伤中的作用

廖艺斐，张慧，邹良玉

动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aneurysmal subarachnoid hemorrhage，aSAH）平均发病年龄为50岁，年发病率为9.1/10万，约12%的患者在就医前死亡，48 h死亡率约33%，30 d死亡率约30%，幸存者中约50%遗留永久性残疾[1]。早期脑损伤（early brain injury，EBI）被定义为aSAH发生后最初72 h内、脑血管痉挛出现之前的一系列病理性脑损害，包括颅内压升高、血脑屏障破坏、脑血流自主调节异常、微循环障碍、离子稳态及细胞因子失衡、神经细胞凋亡等诸多方面[2]。研究发现EBI与aSAH患者不良预后显著相关[3]。目前EBI的发病机制尚不明确，但是多项研究提示神经炎症与EBI密切相关[4-7]。本文探讨神经炎症在aSAH后EBI中的作用机制，以寻找干预EBI的潜在靶点，为探索新的治疗方法及改善预后提供重要方向。

1 神经炎症介导神经元凋亡

1.1 红细胞降解产物诱导神经炎症介导神经元凋亡 aSAH后，进入蛛网膜下腔的红细胞降解产物通过诱导炎症因子合成和分泌、激活炎症级联反应等途径介导神经元凋亡导致EBI。动脉瘤破裂后大量血液流入蛛网膜下腔，血液内的红细胞降解后释放出大量具有生物活性和潜在毒性的分子，包括血红蛋白、高铁血红蛋白、血红素等[8]，这些代谢产物在驱动神经炎症介导aSAH后神经元凋亡中起着重要作用。一方面，游离血红素诱导神经胶质细胞活化，分泌炎症因子（IL-1α和IL-1β），引起局部炎症反应导致神经元凋亡，影响脑组织代谢及神经细胞功能[9]。另一方面，红细胞释放的代谢产物可引发氧化应激损伤并打破脑脊液微环境中促炎及抗炎因子间的动态平衡，通过炎症级联反应的活化加速组织损伤。血红蛋白和血红素是Toll样受体4（Toll-like receptor 4，TLR4）的配体[8]，而TLR4已被证实为促进EBI炎症的主要受体之一。TLR4介导下游炎症信号通路激活，包括核因子-κB（nuclear factorκB，NF-κB）、髓系分化初级应答蛋白88（myeloid differentiation primary-response protein 88，MyD88）/Toll受体相关干扰素激活剂（Toll receptor associated activator of interferon，TRIF）和丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）途径的激活[10]。NF-κB是TLR4下游参与炎症反应的重要转录因子，NF-κB激活后启动促炎基因的转录，导致促炎因子表达和释放，最终引起神经元凋亡[10-11]。

1.2 小胶质细胞诱导神经炎症介导神经元凋亡aSAH后小胶质细胞被激活，释放促炎因子、氧化代谢物等物质介导神经元凋亡导致EBI。小胶质细胞是中枢神经系统的固有炎症调节细胞，在aSAH发生数分钟内可迅速被激活并引起炎症反应[12]，被激活的小胶质细胞通过两种不同极化状态协调神经炎症，小胶质细胞M1表型常与促炎作用相关，而M2表型与抗炎和组织修复相关[13]。

aSAH后被激活的小胶质细胞通过增生而上调血管内皮细胞黏附因子的表达，诱导炎症细胞进入蛛网膜下腔，介导促炎细胞因子（IL-1β、TNF-α）和氧化代谢物的表达和释放，从而引起EBI[8，11]。TNF-α是星形胶质细胞、小胶质细胞和神经元在多种内在和外在刺激时合成并释放到大脑中的一种促炎细胞因子，通过调节突触信号传导，改变突触可塑性，在突触水平诱导结构变化导致神经元损伤。TNF-α通过激活突触前后神经元细胞膜上表达的TNF表面受体（TNF receptor，TNFR）直接调节神经元功能，诱导神经元凋亡。TNF-α与TNFR1结合诱导TNFR相关死亡结构域（TNFRassociated death domain，TRADD）和Fas相关死亡结构域（Fas-associated death domain，FADD）结构改变，TRADD复合物募集衔接蛋白TNFR相关因子2（TNFR-associated factor 2，TRAF2），FADD刺激半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶-8（caspase-8）激活，TRAF2通过生成NF-κB或MAPK直接激活炎症级联反应，并通过募集FADD激活caspase-8传递细胞凋亡信号导致神经元凋亡[14]。此外，小胶质细胞还可激活星形胶质细胞发挥促炎作用，进一步导致颅脑损伤[11]。

除了诱导炎症因子导致脑损伤，小胶质细胞被激活后还可获得吞噬功能清除有害物质，减轻炎症反应对脑组织造成的伤害。aSAH后被激活的小胶质细胞使血红素氧合酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）水平上调。HO-1是一种细胞保护分子，对维持细胞内环境稳态至关重要。HO-1将aSAH后释放的游离血红素降解为胆绿素、铁和CO。降解产生的CO能够增强小胶质细胞对红细胞的吞噬作用，减少游离血红素产生，从而减少因红细胞分解产生的毒性物质及其诱导的神经炎症对大脑造成的损害[15]。

由于小胶质细胞激活后具有损伤和保护脑组织的双面作用，促进小胶质细胞向M2型转化，抑制小胶质细胞向M1型转化，可能是aSAH后抗炎治疗的靶点。Gao等[16]的研究显示，姜黄素可通过抑制TLR4信号传导途径促进小胶质细胞向M2型转化，减轻aSAH小鼠的神经炎症反应。载脂蛋白E通过抑制Janus激酶2（Janus kinase 2，JAK2）/信号传导与转录激活因子3（signal transducers and activators of transcription 3，STAT3）信号通路减少小胶质细胞向M1型转化，发挥神经保护作用，减轻小鼠aSAH后的早期脑损伤[17]。目前尚不清楚小胶质细胞的保护作用及损伤作用如何转化，未来需要更多的研究以小胶质细胞为治疗靶点探索aSAH治疗新方向。

2 神经炎症介导血脑屏障破坏及早期脑水肿

神经炎症可通过改变星形胶质细胞功能破坏血脑屏障引起脑水肿导致aSAH后EBI。星形胶质细胞是中枢神经系统的支持细胞，通过释放分泌性糖蛋白sonic hedgehog（Shh）维持血脑屏障的完整性[11]。动物研究发现，aSAH后促炎细胞因子（IL-1β、IL-6、TNF-α）水平升高[5]。如IL-1β，一方面可通过抑制星形胶质细胞释放Shh蛋白破坏血脑屏障[11]；另一方面，可通过激活MAPK信号通路，诱导星形胶质细胞产生MMP-9[18]，降解紧密连接蛋白破坏血脑屏障，而MMP-9还可以激活促炎信号，触发正反馈通路加强炎症反应，进一步加重EBI[8，19]。血脑屏障的破坏及通透性增加可导致脑水肿，还可使有害血液成分及炎性细胞流入脑实质内，从而加剧脑损伤[20]。

aSAH后早期脑水肿除了与神经炎症引起的血脑屏障破坏有关，还与水通道蛋白4（aquaporin-4，AQP4）的异常分泌有关[21]。AQP4在颅内分布广泛，是脑实质和脑室交界处的星形胶质细胞足突所表达的一种水通道蛋白，主要作用是介导自由水被动跨膜转运，维持细胞内外液体渗透压平衡，AQP4水平升高与脑水肿有关[21]。动物研究发现炎性细胞因子（TNF-α、IL-1β等）可上调AQP4的表达[22]，升高AQP4蛋白水平，引起脑水肿，导致EBI[23]。

3 神经炎症介导微血管功能障碍

神经炎症通过诱发内源性血管调节失衡、微血栓形成等机制导致微血管功能障碍，降低脑灌注引发aSAH后EBI。aSAH后外周免疫炎性细胞也参与中枢神经系统免疫炎症反应，导致脑损伤加重。动物研究发现，aSAH后48 h脑实质内细胞因子和趋化因子mRNA表达增加[6]，诱导中性粒细胞进入颅内并黏附于微脉管系统中[24]，中性粒细胞释放过氧化物酶催化产生次氯酸，次氯酸与具有维持小动脉直径作用的NO发生氧化应激反应，导致局部NO水平降低，干扰内源性血管收缩剂内皮素-1（endothelin-1，ET-1）和血管扩张剂NO的平衡，致使血管舒张功能减弱，从而引起早期大脑皮质灌注不足；进入颅内的中性粒细胞可导致颅内IL-1β、TNF-α表达增加，诱发神经炎症介导神经元凋亡，进一步加重EBI[8，25]。此外，动物实验发现炎症因子还可激活凝血因子导致微血栓形成，进一步降低脑灌注，造成脑缺血事件发生和神经元细胞死亡[26]。

4 总结及展望

神经炎症通过促进神经元凋亡，激活星形胶质细胞破坏血脑屏障导致脑水肿，募集外周中性粒细胞黏附于颅内微脉管系统引起血管舒张障碍和微血栓形成导致脑皮质灌注不足等机制，在aSAH后EBI的发生发展中发挥重要作用。aSAH后早期给予抗炎或抗细胞因子治疗也许能够通过抑制神经炎症减轻EBI，改善aSAH患者预后。目前，已有部分动物实验成功通过调节神经炎症过程中不同靶点治疗aSAH后EBI：芹菜素通过抑制aSAH大鼠TLR4介导的炎症途径保护血脑屏障并减轻EBI[27]；IL-1受体拮抗剂通过阻断大鼠aSAH后血红素驱动的炎症反应而起到保护作用[28]；瑞舒伐他汀和富氢盐水通过抑制NF-κB减轻炎症反应，达到减轻大鼠aSAH后EBI作用[29-30]。应用针对神经炎症不同靶点的药物减轻EBI可能是治疗aSAH的新方向，但由于人类和动物aSAH后EBI的产生机制可能不完全相同，因此，通过抑制神经炎症改善aSAH患者预后的治疗能否应用于临床尚需进一步研究。

【点睛】神经炎症可能通过介导神经元凋亡，破坏血脑屏障引起脑水肿，导致微血管功能障碍参与aSAH后EBI。应用针对神经炎症不同靶点的药物减轻EBI可能是治疗aSAH的新方向。