沙库巴曲缬沙坦在心力衰竭中的应用现状

王晨青，李婧炜

（大理大学药学，云南 大理 671000）

近年来有研究发现心力衰竭（heart failure，HF）是我国患者住院的主要原因，再入院风险高，为社会、家庭都带来了沉重负担[1]。临床上针对心力衰竭的药物治疗包括如利尿剂（氢氯噻嗪），β 受体阻滞剂（如美托洛尔、比索洛尔），醛固酮受体抑制剂（螺内酯），依那普利（ACEI），血管紧张素受体拮抗剂（angiotensin receptor blockers，ARB）等。尽管目前对于心力衰竭的治疗有了很多突破，但在治疗后患者5 年生存率仍然不足50%[2]。创新型药物是医药行业长久发展的动力，其中沙库巴曲缬沙坦（sacubitril valsartan）2017 年该药在我国批准上市，其用于临床治疗心力衰竭有较好的效果。2018 年，相关机构根据中国国情和临床需求对《中国心力衰竭诊断和治疗指南》进行了重大更新，指南推荐沙库巴曲缬沙坦替代ACEI/ARB 类药物，旨在使心衰的发病率及死亡率进一步降低[3]。沙库巴曲缬沙坦也已经被纳入欧美指南的创新药，同时也被列为Ⅰ类推荐[3]。虽然目前该药已上市应用，但因时间较短，其具体应用还存在争议，基于此，本文针对沙库巴曲缬沙坦在三种类型心力衰竭的应用现状展开综述，旨在为临床治疗心力衰竭提供参考依据。

1 沙库巴曲缬沙坦的作用机制

沙库巴曲缬沙坦是一种复合物，由脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲和缬沙坦以1∶1 比例组合而成，是血管紧张素受体和脑啡肽酶双重抑制剂，二者在利尿利钠、舒张血管、抑制心室重构、保护肾脏功能、逆转心肌肥厚作用具有协同机制。

利钠肽与相应的受体结合，提高鸟苷酸环化酶水平，导致传导信号通路激活，从而可以降低血管阻力，抑制心肌重构，保护心脏功能。当心室肌无力时释放B 型钠尿肽原（proBNP），入血后可分裂为血浆-N 末端B 型利钠肽前体（NT-pro BNP），它的稳定性更好，半衰期更长，更适宜监测慢性心力衰竭[4]。沙库巴曲（可迅速代谢为LBQ657）能抑制脑啡肽酶对缓激肽、利钠肽、肾上腺髓质素、血管紧张素Ⅱ等多种肽类的降解，使其提高机体肽的水平从而达到心肾保护作用[5]。

肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-Angiotensin-aldosterone system，RAAS）系统过度活跃会引起相应的心血管组织不良反应，抑制RAAS 系统一直是心力衰竭治疗研究的重点。缬沙坦可抑制RAAS 系统，达到扩张血管、减轻水钠潴留、改善血流动力学、逆转心肌重构、抑制交感神经活性等作用[6]。脑啡肽酶抑制剂舒张肾小球的入球小动脉，增加肾髓质血流量，促进利尿利钠，同时RAAS 拮抗剂对肾脏有害作用进行阻断，从而保护了肾脏功能[7]。脑啡肽酶抑制剂可以降低心衰患者促纤维化信号传导的标记物。此外，脑啡肽酶的抑制剂对延缓心衰患者（尤其是伴有糖尿病的患者）的肾脏进展有积极意义。

利钠肽系统（natriuretic peptide system，NPs）与RAAS 系统存在交互作用，对于心力衰竭患者的血液动力学改变与心脏重塑有着重要作用，进而促进心衰的恶化，因此阻止两者产生交互作用意义重大。沙库巴曲缬沙坦将脑啡肽酶抑制剂和RAAS 抑制剂两者联合使用，二者协同扩张血管、维持理想的水钠平衡、保护肾脏、减少心脏的前后负荷等，具有独特用药模式，提供了心力衰竭用药新思路。

2 沙库巴曲缬沙坦在三种慢性心力衰竭中的应用

2.1 沙库巴曲缬沙坦在HFrEF 中的应用 射血分数降低性心衰（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）＜40%在老年中发病率高、预后差。在临床上使心脏恢复活力是一项非常艰巨的任务，也是现代医学最大的挑战。沙库巴曲缬沙坦在治疗射血分数降低性心衰中，可明显降低患者NT-proBNP 的水平、心力衰竭住院率，大大提高患者的生存质量。在以往的实验中，ACEI 类药物被证明可以降低死亡风险，但有研究发现[8]，当ACEI 药物同β 受体阻滞剂或盐皮质激素受体拮抗剂一起使用会使心力衰竭患者死亡率增加。McMurray JJ 等[9]研究显示，沙库巴曲缬沙坦使心力衰竭住院率降低。与依那普利相比，ARNI 不仅大幅度减轻心力衰竭患者的症状和活动耐量，而且使患者的猝死率在ACEI 基础上进一步降低20%。另外，ARNI 还可使NT pro-BNP 始终保持较低水平。Zile MR 等[10]研究发现，31%的患者NT-proBNP 水平明显降低，且其中位数降低几乎是应用依那普利治疗HFrEF 的2 倍。Morillas-Climent H 等[11]研究也发现沙库巴曲缬沙坦有明显降低NTproBNP，升高射血分数，改善心功能等级的作用。由此证明沙库巴曲缬沙坦在靶剂量治疗中是有效的。研究发现，NT-proBNP 显著降低的患者心血管死亡率或心力衰竭住院率较低，对HF 患者的诊断、“控制”、评估预后有着重要意义，提示沙库巴曲缬沙坦治疗HFrEF 的疗效优于依那普利。

Januzzi JL 等[13]研究证实了沙库巴曲缬沙坦可显著降低患者的NT-proBNP 水平，其速度均与心脏逆向重塑相关。另外研究发现将沙库巴曲缬沙坦取代ACEI 应用于新发心衰患者的作用更大，可使患者明显获益。2019 年欧洲心脏病学会年会指出，对于ADHF 住院患者，无论既往是否有心衰史，院内起始应用沙库巴曲缬沙坦可更大程度的降低患者NT-proBNP 水平，同时显著改善其临床结局，具有较好的安全性[14]。最近国内也进行了多个单中心小样本量的观察性研究，证实HFrEF 患者使用沙库巴曲缬沙坦治疗后血浆NT-proBNP 水平显著降低[12]。

总之，沙库巴曲缬沙坦在治疗射血分数降低性心衰患者中可显著降低患者血浆NT-proBNP 水平和心力衰竭住院率，升高射血分数，改善其心功能等级。目前沙库巴曲缬沙坦有效性显著，被广泛用于治疗射血分数降低性心衰。2016 年欧美HF 治疗指南将沙库巴曲缬沙坦进行Ⅰ类推荐，2018 年我国抗HF 治疗指南将沙库巴曲缬沙坦作为慢性HF 治疗的一线用药，2019 年欧美专家共识将沙库巴曲缬沙坦作为急性失代偿性HF 住院患者院内起始治疗的一线药物。可以看出，沙库巴曲缬沙坦在治疗心力衰竭中的获益受到国内外的广泛认可。

2.2 沙库巴曲缬沙坦在HFpEF 中的应用 射血分数保留性心衰（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）与HFrEF 的临床表现相类似，两者的根本区别就在于射血分数（ejection fraction，EF）不同。前者左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF） 大于40%～50%。生物标志物在HFrEF 之间的相互作用主要是心脏舒展，而在HFpEF 生物标志物的相互作用主要是炎症因子[15]。HFpEF 患者占总的心力衰竭患者的40%～71%，它的预后与HFrEF 患者也相似[16]。但HFpEF 的病理生理学与HFrEF 不相同，其特征是心肌松弛受损，左室僵硬，动脉僵硬增加[16]，主要原因是由成纤维细胞的激活与心肌细胞外基质（ECM）的合成或异常沉积引起的心肌纤维化。沙库巴曲缬沙坦可显著降低HFpEF 患者血清NT-proBNP 水平，对患者的心功能、肾功能都能起到一定的保护作用。Jnne PA 等[17]研究证实，沙库巴曲缬沙坦可显著降低患者NTproBNP，同时在NYHA 分级、EGFR 和左房大小和左房容积等方面也有非常积极的意义，有望延缓和逆转HFpEF 心衰患者的心室重构进展。Voors AA等[18]的后续研究证实了沙巴曲缬沙坦对肾功能的保护作用，其可降低HFpEF 患者血清肌酐水平。对于射血分数保留型心衰同时伴有肾功能下降的心衰患者来说，在治疗心衰保护心脏的同时，对肾脏也起到了保护作用。Cunningham JW 等[19]研究证明了沙库巴曲缬沙坦对HFpEF 患者心脏恢复过程的有利作用，参与这项研究的HFpEF 患者循环生物标记物升高，反映ECM 稳态异常，而沙库巴曲缬沙坦使CITP标记物升高，提示可能会对患者预后产生不利影响。但短期的变化是由胶原降解所致，这可能促进更正常的ECM 稳态。总之，此研究表明在射血分数保留的患者中，使用沙库巴曲缬沙坦治疗效果更好，并具有重要的预后评估价值。

总之，沙库巴曲缬沙坦可显著降低射血分数保留性心衰患者的NT-ProBNP 水平，在改善患者心功能等级的同时可以保护患者的肾功能。基于HFpEF特殊的发病机制，炎症因子及抗纤维化方向可进一步考察，治疗上也可采取治疗心血管疾病和炎症因子控制的方法，真正实现个体化治疗。目前沙库巴曲缬沙坦在射血分数保留性心衰的治疗已有部分小样本研究，但其安全性和有效性还需要经过大规模、多中心的临床试验研究去验证。同时HFpEF 的诊断对于临床医生是一个重大的挑战，最新的研究提示，NT-proBNP 在HFpEF 患者中并不是一种理想的生物标志物。

2.3 沙库巴曲缬沙坦在HFmrEF 中的应用 临界范围的心衰又称为射血分数中间值的心力衰竭（heart failure with mid-range ejection fraction，HFmrEF），是指LVEF 在40%～49%的心衰，这一范围被视为心力衰竭发展的“灰色区域”[3]。2016 年ESC 心力衰竭指南采用了HFmrEF 这个术语，正式引入了这种新的心力衰竭表型，表明HFmrEF 已作为一个独立个体进入研究。HFmrEF 患者的生物标志物介于HFpEF与HFrEF 之间，其可能在心肌牵拉重构、心肌缺血损伤、炎症刺激等的综合作用下出现心脏收缩、舒张功能异常。因脑啡肽酶也可以降低血管紧张素，故单纯利用脑啡肽酶抑制剂也会引起血管紧张素水平升高，从而使得血管收缩，抵消了由利肽钠引起的血管舒张功效，而沙库巴曲缬沙坦可以很好的解决这个问题，并显著改善HFmrEF 患者的症状。胡小露等[21]显示，沙库巴曲缬沙坦可明显降低HFmrEF 患者因心衰引起的再住院生存率，同时可有效逆转HFmrEF 患者心室重构，改善患者心功能、临床症状及预后。但此研究并没有回访出院后患者的射血分数，因此具有一定的局限性。陈存芳等[22]研究发现沙库巴曲缬沙坦可使累积无因心衰再住院生存率明显升高，显著改善患者NT-proBNP 水平。证明沙库巴曲缬沙坦能有效逆转HFmrEF 患者心室重构，改善患者心功能，并可改善患者临床预后[23]。蒲军亮等[24]研究发现，沙库巴曲缬沙坦与美托洛尔联合使用具有显著的疗效，二者协同使用可促进患者血管扩张，增加尿钠排出、降低机体醛固酮的释放并进一步抑制心肌重构，最终改善患者的生存率。除此以外，Schwartz RG 等[25]研究也发现沙库巴曲缬沙坦可改善患者NYHA 心功能分级及临床症状，有效逆转HFmrEF 患者的心室重构。

心血管死亡和因心衰再住院是反映心衰患者预后的重要指标，相对于ACEI/ARB，沙库巴曲缬沙坦能更有效的逆转HFmrEF 患者的心室重构，改善患者心功能，提高临床疗效，并可降低HFmrEF 患者的心衰再住院率和心血管死亡率，最终改善患者临床预后。目前研究认为，沙库巴曲缬沙坦钠具有良好的安全性，与血管紧张素转换酶抑制剂相比，其不增加严重的血管性水肿、肾功能损害、高血钾、咳嗽等不良反应。

3 总结

沙库巴曲缬沙坦在三种类型的心力衰竭中的应用已经得到了广泛的认可，其能够进一步降低患者心血管死亡风险及其他终点事件的发生风险，在改善心功能的同时保护肾功能，最终改善患者临床症状及预后。总之，沙库巴曲缬沙坦的出现为心力衰竭的治疗提供了新的方向，它的潜在价值也非常值得关注的。相信随着对沙库巴曲缬沙坦的进一步研究，可以挽救更多的心力衰竭患者。