NLR、PLR在预测卵巢癌化疗敏感性及预后中的应用价值研究进展*

樊学芬，王云露，王芸芸，郑荣芳，张海滨 综述，郭钰珍 审校

兰州大学第二医院妇科，甘肃兰州 730030

肿瘤相关性炎症在肿瘤细胞生长和转移中有不可或缺的作用[1]，中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)、血小板与淋巴细胞比值(PLR)是近年来新发现的全身炎症标志物，其在卵巢癌中的应用价值得到广泛认可，尤其在预测卵巢肿瘤良恶性、评估化疗及手术结局相关预后中大放异彩，且联合其他生物指标评估卵巢癌良恶性及预后的研究逐渐显现，弥补了肿瘤标志物的部分局限性。NLR、PLR具有指导临床治疗、判断治疗效果及评估预后的重要价值。

1 NLR、PLR评估卵巢癌化疗敏感度

NLR、PLR可用于评估中性粒细胞依赖性肿瘤前炎症和淋巴细胞相关抗免疫反应之间的系统平衡，高NLR和PLR可能代表肿瘤前炎症增加和抗肿瘤免疫能力降低的趋势，这可能影响肿瘤对化疗的敏感度[2]。越来越多的研究肯定了NLR、PLR在评估卵巢癌化疗敏感度中的应用价值，进而可用于评估卵巢癌预后。相关研究的探讨方向并不完全一致，主要包括在卵巢癌新辅助化疗、卵巢癌术后辅助化疗及分子靶向治疗药物中的应用。

1.1NLR、PLR与新辅助化疗 在晚期卵巢癌(FIGO分期ⅢC期和Ⅳ期)中，在无法进行满意初始细胞减瘤术时进行新辅助化疗(NACT)。患者对于新辅助化疗的反应性决定了之后患者减瘤满意程度以及复发风险。目前，对于化疗反应性的评估指标相对较少，常用的实验室指标有糖类抗原125(CA125)，但目前CA125在评估化疗反应中的应用价值尚有争议[3]。NLR、PLR作为较新的指标，虽然在卵巢癌新辅助化疗中的相关研究较少，但研究结果表明其评估价值较高。KIM等[4]研究指出NLR对接受新辅助化疗的晚期卵巢癌患者有预测和评估预后的价值。他们的研究表明晚期卵巢癌治疗前高NLR(>3.81)不仅与新辅助化疗敏感度差、铂类耐药复发有关，而且是总生存期(OS)差的独立预测因素，其特异度为52.90%，敏感度为51.20%。此外，NLR动态升高，即新辅助化疗后NLR高于新辅助化疗前NLR，是肿瘤复发和无进展生存期(PFS)差的预测指标。但是PLR在卵巢癌新辅助化疗中的应用尚未见相关研究。

1.2NLR、PLR与辅助化疗 卵巢癌标准治疗方案是术后辅以放化疗，评估对铂类化疗的敏感度是一种临床上有用的评估预后的手段，也可同时预测未来对二线化疗的反应[5]。虽然化疗的初始反应几乎达70.00%，但是大多数晚期卵巢癌患者如果出现铂耐药则预后不良[6]。NLR、PLR在卵巢癌辅助化疗中的研究相对较多，各研究结果基本一致。MIAO等[7]研究了344例接受铂类化疗的上皮性卵巢癌(EOC)患者术前NLR和PLR作为预后指标预测化疗反应和生存结果的研究，指出卵巢癌一线铂类化疗中铂耐药(P-R)组血清NLR、PLR值明显高于铂敏感(P-S)组，其中NLR敏感度、特异度和准确度分别为75.00%、81.45%和79.65%，PLR对应分别为60.42%、85.48%和78.49%，本研究还指出NLR、PLR是PFS和OS的独立危险因素，且NLR和PLR升高的患者明显有更高的复发风险。一项关于109例初始细胞减瘤术后辅以铂类化疗的卵巢透明细胞癌患者的研究也提出术前高NLR、PLR与铂耐药以及无法达到临床完全缓解相关，且NLR<2.8是改善PFS的有利指标(P=0.01)[8]。另有研究结果表明，术前高NLR可能是预测一线铂类化疗疗效差和预后差的潜在生物标志物，其作者还指出术前高NLR是PFS和OS的独立危险因素[9]。HUANG等[10]通过研究55例接受顺铂/卡铂联合紫杉醇辅助化疗的卵巢癌患者，结果显示对治疗有反应、稳定和无反应的3组患者中PLR和NLR差异存在统计学意义(P<0.05)，对铂敏感和铂耐药患者的亚组进一步分析得出NLR或PLR较低的患者对化疗更敏感，指出两者可能是化疗疗效的生物标志物。FENG等[11]也发现NLR(≥3.24)与化疗耐药明显相关，Cox单因素分析得出高NLR与PFS(P<0.001)和 OS(P<0.001)相关，多因素分析得出高NLR是PFS差的独立预测因子(P=0.011)，但并不是OS差的独立预测因子(P=0.148)。一项纳入3 453例患者的系统评价指出卵巢癌患者的PLR和NLR值反映了疾病进展和对化疗的敏感度，但是，由于他们的敏感度和特异度欠佳，故诊断准确性仍然有限[12]。

1.3NLR、PLR与复发性卵巢癌化疗 复发性卵巢癌的治疗对于临床医生来说是一个挑战。尽管复发性卵巢癌化疗的疗效较差，但大多数患者仍需要进一步治疗。在这些情况下，对患者的临床评估在预测患者是否会从进一步化疗中受益至关重要。有研究指出接受姑息性化疗的复发性卵巢癌患者中，高NLR与缺乏化疗应答和预后差有关，该参数可用于指导制订治疗方案[13]。NAKAMURA等[14]研究了复发性上皮性卵巢癌患者使用不同化疗方案后NLR、PLR与肿瘤反应和生存时间之间的关系，研究结果表明复发性上皮性卵巢癌患者使用不同化疗方案后NLR、PLR差异存在统计学意义，即NLR、PLR可预测复发性卵巢癌患者的预后；且治疗前NLR(>3.91)与最终化疗失败后的病死率显著相关。但是，值得一提的是NLR和PLR在复发卵巢癌中的相关研究较少，所以他们的预测价值依旧需要更多高质量的研究去验证。

1.4NLR、PLR与贝伐单抗应用 近年来贝伐单抗，一种针对血管内皮生长因子的单克隆抗体-靶向血管内皮生长因子已被美国国立综合癌症网络(NCCN)指南纳入复发卵巢癌一线治疗方案中，被广泛应用于临床治疗，而血管生成和免疫反应之间存在密切关系，那么分析NLR和PLR在接受贝伐单抗治疗的卵巢癌患者中的预后作用很有必要。FAROLFI等[15]研究指出在联合贝伐单抗化疗组中，NLR、PLR与PFS或OS无关，相反，NLR、PLR与单纯化疗组患者的预后显著相关。但与单纯化疗组相比，联合了贝伐单抗化疗的NLR升高组的患者中位PFS(P=0.026)和OS(P=0.029)延长。NLR、PLR在评估贝伐单抗的治疗效果中尚有潜在应用价值，有待进一步探讨。

2 NLR、PLR评价卵巢癌预后

2.1NLR、PLR与手术相关预后 能否行满意减瘤术直接关系到卵巢癌患者的生存率，术前若能找到良好的预测指标，可减少患者腹腔镜或开腹探查的概率，临床工作中一般辅以肿瘤标志物评估，但因其敏感度和特异度欠佳，因此其临床评估效能仍较低。目前，NLR、PLR在预测手术结局方面的应用价值已得到广泛的认可。有研究指出NLR>3，PLR>192的上皮性卵巢癌患者的手术结局较差，且NLR和PLR二者的预测效能相当[16]。CERAN等[17]研究了244例接受了初始减瘤术的侵袭性上皮性卵巢癌患者，发现NLR(>3.83)和PLR(>231)与无瘤生存期(DFS)和OS均呈负相关，并指出NLR、PLR有独立的预后价值。在ZHOU等[18]的研究中，共纳入了370例接受初始减瘤术的FIGO ⅢC期EOC患者来分析长期预后，发现高NLR患者的中位PFS和OS均短于低NLR患者(PFS:16.9个月vs.19.5个月，P=0.022;OS:33.5个月vs.46.8个月，P=0.001)，说明了高NLR可以预测FIGO ⅢC期EOC患者初始减瘤术后较差的长期预后。有研究指出较低的 NLR(<0.89)是 PFS 的有利因素(P=0.07)[19]。BAERT等[20]也发现NLR与总生存率显著相关(P=0.01)，并指出如果NLR上升到6以上，患者存活率明显降低。然而，SALMAN等[21]通过研究111例晚期卵巢癌患者，指出在晚期卵巢癌中，治疗前NLR≥6.0不能预测手术结局(满意减瘤率差异无统计学意义)，但它是整体生存率较低的一个预测因素。

2.2NLR、PLR联合其他生物指标的预后评价 NLR、PLR在评估卵巢癌预后中起重要作用，但是其单独的评估效能并不使人满意，临床发现的其他炎性标志物已被推广应用，例如血清清蛋白、纤维蛋白原以及红细胞分布宽度(RDW)等，故较多研究者采用联合其他炎症指标来提高评估效能。血清清蛋白作为一种急性期蛋白，反应机体的营养状况和免疫功能，低清蛋白血症与生存率差和术后并发症有关。ASHER等[22]研究证明血清清蛋白浓度降低与卵巢癌患者的预后不良相关。据以往研究，本文认为低清蛋白浓度与较差的PFS和OS有关，那么联合NLR和血清清蛋白形成一个新的评估体系，会不会提高评估效能？ZHANG等[23]在得到低血清清蛋白和低NLR均与较差的PFS和OS相关的基础上为了进一步区分出预后不同的患者，结合血清清蛋白和NLR水平建立了一种新的系统性炎症评分(SIS):血清清蛋白升高和NLR下降的患者SIS评分为0，血清清蛋白降低或NLR升高的患者SIS评分为1，血清清蛋白降低和NLR升高的患者SIS评分为2。结果显示高SIS与较差的PFS和OS有关(P<0.001)。WANG等[24]同样地采用以上方法，联合NLR和血清清蛋白评估卵巢癌预后，研究结果总体一致，并且指出联合评估具有更高的效能。有研究报道提出急性期反应蛋白血浆纤维蛋白原浓度升高是癌症患者的一种特征[25]。MARCHETTI等[26]研究了94例卵巢癌患者，分析发现血清纤维蛋白原-NLR升高(血清纤维蛋白原>450 mg/dL，NLR>3.24)与铂耐药有显著相关性(P<0.022)，且血清纤维蛋白原-NLR高的患者比低的患者PFS更差(12个月vs.42个月，P=0.023)。凌晓娟等[27]的研究结果也表明随着肿瘤分期、分级越高、腹腔积液越多、存在脉管癌栓和出现远处转移的卵巢癌患者来说其血清纤维蛋白原-NLR不断升高,且高血清纤维蛋白原-NLR为影响卵巢癌预后的独立危险因素之一，可将其作为评估卵巢癌患者预后的有效指标之一。最近越来越多的证据表明RDW高与系统性炎症有关，LI等[28]联合NLR和RDW研究了二者与654例未接受新辅化的卵巢癌患者预后的相关性，其中包括355例HGSOC患者，提出RDW+NLR是卵巢癌患者OS和无复发生存率(RFS)的独立危险因素，且在高级别浆液性卵巢癌(HGSOC)患者中表现更加明显。KOMURA等[29]研究了344例卵巢癌患者，在得出中性粒细胞计数(≥8 000/μL)和NLR(≥4.0)都与低PFS和低疾病特异度生存率(DSS)有关的基础上进一步研究得出NLR升高、中性粒细胞正常或减少组的PFS和DSS明显低于NLR正常组，差异均有统计学意义(P<0.000 1)，中性粒细胞增多、NLR升高组患者的PFS明显低于NLR升高、中性粒细胞正常或减少组(P=0.027 9)，但DSS差异无统计学意义(P=0.166 0)。总之，NLR、PLR联合其他炎症指标在卵巢癌中的应用值得临床推广。

NLR、PLR虽得到广泛应用，但目前相关研究的检测性能以及截断值并不十分一致，NLR检测敏感度维持在47.30%～76.00%，特异度在52.90%～81.45%，PLR对应分别在46.20%～60.42%、69.00%～85.48%[4,7,16-17]，可以看出NLR、PLR的特异度较敏感度高，但敏感度及特异度均不高，可能与多数研究以单中心、单因素研究为主有关。有7项研究对NLR、PLR截断值进行了优化，NLR取值从2.8～6.0不等，PLR取值从129.78～231.00不等。有的研究取中位数水平[11]，而有的研究使用四分位数水平的值[9]，本研究并不确定哪种取值方法最准确，也没有发现取值方法导致元回归分析产生异质性。为提高检测性能及统一截断值，本研究需要多中心、纳入大量样本去研究。

3 总 结

综上所述，NLR、PLR是易获得且具有经济效益的血清生物学标志，可评估卵巢癌化疗敏感度并预测卵巢癌患者预后及指导治疗。NLR与卵巢癌患者铂耐药、手术结局以及OS、PFS均相关，且NLR越高，其判断卵巢癌各项结局的价值越高。就现有研究结果来看，NLR、PLR具有指导临床治疗、判断治疗效果及预测预后的重要价值，是具有潜在应用前景的指标。但是目前的研究仍局限于回顾性资料，且NLR、PLR的截断值不一致，因此，排除可控的变量，如手术类型和化疗方案，未来设计多中心的前瞻性研究，纳入更多的参与者是非常必要的。