神经黑色素敏感的MRI 在帕金森病中的应用进展

柏福运 高平*

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种中老年人常见的神经退行性疾病，病理上主要表现为含神经黑色素（neuromelanin，NM）的儿茶酚胺类神经细胞变性及脱失，残存的神经细胞内形成路易小体。随着分子生物学及神经结构、功能成像技术的发展，可以发现越来越多的PD 生物标志物，为PD 的早期诊断、病情监测、亚型评估及鉴别诊断提供了可能，从而实现对疾病早期、精准的干预及疗效评估。其中，可能实现在活体检测PD 神经元存活状态的技术主要有多巴胺转运体-单光子发射体层成像（dopamine transporter-single photon emission computed tomography,DAT-SPECT）和MRI[1]，但DAT-SPECT检查费用昂贵，并有电离辐射，而且仅应用于专业的PET 中心[2]；而MRI 检查费用相对低廉，且可避免电离辐射。神经黑色素敏感MRI（neuromelanin sensitive MRI,NM-MRI）作为MRI 的一种特殊成像方式，尽管已在多个研究中心应用10 年以上，但仍未对成像技术及数据分析方法形成专家共识。本文系统阐述NM-MRI 的成像技术、PD 的临床应用及其不同的数据分析方法。

1 NM-MRI 的成像技术

1.1 成像原理 NM 是一种复杂的黑色不溶于水的聚合物分子，它是儿茶酚胺氧化分解代谢的副产物，存在于多种神经元中，在黑质（substantia nigra，SN）的多巴胺神经元和蓝斑（locus coeruleus，LC）的去甲肾上腺素神经元中含量最多[3]。NM 的主要成分包括黑色素、金属离子、脂质和蛋白质，其中金属离子主要是铁，NM 颗粒与铁离子以黑色素-铁复合物的形式存在于NM 细胞中[4-5]。NM-铁复合物具有顺磁性，这种顺磁性导致T1缩短，并在T1WI 上产生高信号，从而使NM 相对于周围结构呈现高信号[6]。NM-MRI 正是利用这一原理对脑内含有NM 结构进行成像，从而检测颅内NM 含量。

1.2 技术现状

1.2.1 成像序列 NM-MRI 于2006 年由Sasaki 等[7]首次提出，采用脉冲序列为2D-快速自旋回波（FSE）T1加权序列，随后的其他研究小组[8-12]也成功地应用类似的技术来研究LC 和SN，并认为2D-FSE 是目前NM-MRI 成像技术的“金标准”。由于FSE 所附带的磁化传递（magnetization transfer，MT）效应对T1WI高信号有一定的作用，而FSE 本身附带的MT 效应比较低，Schwarz 等[13]首次在T1-FSE 中加入了光谱预饱和反转恢复脉冲，这使得原序列具有更强的、可控的MT 效应，并在富NM 区域和周围区域之间更好地增加了对比度。

由于梯度回波（GRE）对铁敏感且扫描速度较SE 序列快，后续多项研究[14-15]通过基于MT 的GRE 序列来研究PD 的黑质致密带（substantia nigra compacta，SNc）和LC。Chen 等[15]通过2 种基于MT的2D T1-GRE 序列对SNc 和LC 成像，结果发现，在相同扫描时间内2D T1-GRE 序列较通常的T1-FSE 序列具有较高的影像对比度和较低的能量吸收率。有研究[16-18]表明，相较目前的“金标准”—FSE 序列，GRE 序列能够明显缩短扫描时间，并保持较高的信噪比。

1.2.2 成像维度 有研究[14]表明，相比3D FSE 序列，2D FSE 序列由于对射频场的敏感性不同，采集的信号强度不均匀，且通常有一定的层间距。因此，通过2D 序列采集尽管可以用来测量SNc 的面积，但很难精确测量整个SNc 体积；此外，2D 序列还需要更长的采集时间和/或更厚的层厚来补偿其较低的信噪比。也有研究者[19]认为，由于3D-MRI 脉冲序列比2D 序列具有更长的采集时间，3D 序列采集更容易产生运动伪影。因此，关于成像维度的选择要依据评估指标来确定，若评估指标为体积，则3D 成像可能是相对较好的选择。

1.2.3 磁场强度 Sasaki 等[7]最早使用3 T MR 设备成功地对NM 成像，并认为≤1.5 T 的低场强不能对NM 清晰成像，其原因为NM 与周围组织结构T1值差异较小。但是，随后的多项研究[14-15，20-21]表明，通过

增加明确的MT 效应来建立NM 结构与其周围环境之间的对比，即使在1.5 T 场强下也可以较好地对其成像，但对比度较差。因此，在设备场强的选择上，3 T设备仍是最佳选择，而且易于临床推广；7 T 的MR设备由于具有较高的空间分辨率，因此对小体积的LC 成像具有绝对优势[18，22]，但可能仅限于少量的临床实验，目前由于条件限制尚无法广泛使用。

2 NM-MRI 在PD 中的应用

PD 是一种以SNc 和LC 含NM 的神经元选择性缺失并出现路易小体为特征的神经系统退行性疾病。病理学研究证实PD 病人SNc 和LC 中的NM显著减少[7,23]。SNc 和LC 的病理变化发生在PD 的早期，甚至临床前期，30%～70%的SNc 的多巴胺能神经元在PD 临床症状出现前丧失[24]，而且随着疾病进展神经元数量进行性减少[25]。NM-MRI 通过检测受检者脑内SNc 及LC 中NM 的含量变化规律，从而对PD 病人进行诊断、病情监测、亚型评估以及与其他类型帕金森综合征相鉴别。

2.1 诊断 Sasaki 等[7]首先应用NM-MRI 对一组PD 病人及健康志愿者的SNc 和LC 同时成像，并同时与尸体大体标本对照，结果表明NM-MRI 上的高信号与SNc 和LC 对应，其分布与大体标本SNc 中黑色素的分布有明显的相关性，提示高信号区与含有SN 的多巴胺能神经元有关；该研究还发现，与健康志愿者相比，几乎所有PD 病人的SNc 和LC 对应区域的信号都大大减弱，表明NM-MRI 能直接显示LC和SNc 的黑色素含量。Langley 等[26]通过对11 例PD病人进行2 次NM-MRI，结果表明NM-MRI 对诊断PD 具有良好的测试重现性。结果表明，NM-MRI 对诊断PD 具有良好的测试重现性，可作为临床诊断PD 可靠的辅助工具。

2.2 病情监测 尽管各研究中采用的治疗方案和3 T MRI 设备均有不同，但NM-MRI 仍可能作为监测PD 严重程度变化的工具[16，27-28]。Matsuura 等[29]研究显示，NM-MRI 随访发现SNc 总面积和对比噪声比（CNR）显著小于初始NM-MRI 所见，提示其可以用于病情进展监测。也有研究[30]表明，PD 组SNc-T1高信号区对区分PD 病人和正常人具有较高的敏感性和特异性，但与反映PD 病情严重程度的Hoehn-Yahr（H-Y）分级和反映PD 病人临床症状的统一PD 评分量表（unified Parkinson’disease rating scale，UPDRS）评分无关。分析其原因可能是由于样本量及评估指标的不同所致。

2.3 亚型评估 随着研究的不断深入，NM-MRI 在区分PD 运动及非运动亚型中也显示出良好的应用前景。Xiang 等[31]研究发现，与震颤为主（tremor dominant，TD）型PD 相比，姿势不稳与步态障碍型PD 病人SNc 高信号区内侧部分的CNR 下降更显著。Li 等[10]研究显示轻度认知障碍PD（PD with mild cognitive impairment，PD-MCI）病人LC 的CNR 明显低于健康对照组，无认知障碍的PD 病人LC 的CNR 介于对照组和PD-MCI 病人之间，该研究首次证实PD-MCI 病人LC 中NM 显著减少，提示LC 功能障碍可能导致未用药PD 病人的执行功能下降。Wang 等[9]对早期不同运动亚型和非运动亚型PD 的SNc 及LC 的对比研究显示，NM-MRI 的SNc 在运动亚组与非运动亚组之间均未观察到明显差异，有抑郁症状的PD 亚组较无抑郁症状的PD 亚组和对照组的左侧LC CNR 明显降低。

2.4 鉴别诊断 NM-MRI 在鉴别原发性PD 与其他类型神经退行性疾病方面也有潜在的应用价值。目前，在临床上要区分原发性PD 与其他神经退行性疾病仍相当困难，特别是区分早期TD 型PD 和特发性震颤（essential tremor，ET）。有研究[32]显示，即使是经验丰富的神经科医师，在初诊ET 病人中会有三分之一被误诊，其中PD 是最常见的误诊疾病。Wang 等[11]应用NM-MRI 对未经过治疗的TD 型PD病人及与其年龄、性别匹配的ET 病人、健康对照组进行对比研究显示，与对照组和ET 组相比，TD 组SNc 外侧亚区和中央亚区的宽度和CNR 值均显著降低，这与Reimão 等[33]研究结果基本一致，不同的是Wang 等[11]研究中PD 组均为初治未用药病人，排除了药物对成像效果的影响。此外，NM-MRI 还可以用来鉴别PD 与路易体痴呆、伴帕金森症状的多系统萎缩及进行性核上麻痹[23，34-35]。也有研究[36]显示，多系统萎缩和进行性核上麻痹病人的SNc 高信号区域体积减少程度与PD 无显著差异。尽管这些差异可能与病人样本量小和不同的分析技术有关，但也表明NM-MRI 在PD 与其他类型神经退行性疾病的鉴别诊断方面具有更多的应用前景。

3 数据分析方法研究进展

3.1 评估对象 NM-MRI 评估对象主要是SNc 和LC。早期研究主要集中在对SNc 的整体测量，后续的研究发现对SNc 进行更加细致的解剖分区对鉴别诊断PD 有更大的意义。有研究[9，11]表明，外侧SNc对鉴别PD 具有更高的敏感性，而中央部分或内侧部分具有更高的特异性。

3.2 评估指标 由于LC 体积较小，其体积、面积、宽度都不适宜作为评估指标，而通过放置兴趣区（ROI）测量信号强度并计算得出的CNR 可能是最佳评估指标。对于SNc，采用CNR、体积、宽度和面积作为评估指标各有优势。Wang 等[37]通过对应用NM-MRI 诊断PD 的相关研究进行荟萃分析发现，NM-MRI 测量SNc 体积对PD 的诊断具有较高的准确性和特异性；但与体积和面积相比，CNR 估计值可能是评估疾病进展和严重程度的更好指标，因为PD 的病理基础是神经元细胞的丢失而不是体积的减少，而且2D NM-MRI 中的层厚和层间距较大，不适合准确评价SNc 的体积。此外，采用NM-MRI 很难确定SNc 的确切边界，这也限制了宽度、面积和体积测量的准确度。因此，通过放置ROI 测量CNR也可能是测量SNc 中NM 含量的一种较好方法。因此，在选择评估指标时还需要更多的研究来确定某一种评估指标或哪几种指标联合应用可能具有更大的临床诊断价值。

3.3 数据分析方法 目前对NM-MRI 结果的分析主要采取视觉分析、手动测量、半自动测量和全自动测量等方法。其中手动测量目前应用较为广泛，在研究中也取得了较高的准确度；而基于机器及一些后处理软件的半自动[12,28,30]和自动分割及定量方法[8,38-39]，由于不受测量者主观因素的影响，能更好地确定边界，加之更加均匀客观的分割方式使得测量结果更加准确，但程序相对复杂，临床广泛应用可能存在一定困难。一些研究[11,29,33]比较视觉分析与定量方法发现，视觉分析与一般手动、半自动定量方法对PD 与健康对照的鉴别诊断效能相当，而且视觉分析方法简便，更加适用于临床，但可能无法对PD 亚型做出准确评估。因此，具体选择哪种数据分析方法还要看研究的对象及对诊断程度的要求。

4 小结

NM-MRI 是一种相对简单、无创的成像技术，可以高精度地早期诊断PD，有望进一步确定疾病的严重程度和不同亚型，并有可能是鉴别PD 与其他类型帕金森综合征的一种潜在的诊断生物标志物。但是，目前尚缺乏统一的成像技术方案及数据分析方法，而且受试者的样本量有限，因此需要更大的横断面和纵向研究来统一标准，并确认其在PD诊断中的应用价值，为NM-MRI 广泛应用于临床奠定基础。