诊疗一体化在核医学领域的研究进展

宋爽 唐立钧*

在个体化医疗时代，诊疗一体化具有重要的地位。核医学中的诊疗一体化是指将放射性核素显像和内放射治疗相结合，其中用于显像和治疗的核素所标记的化合物相同或非常相似。诊疗一体化贯穿于个体化医疗的始终，涵盖了诊断、分级与分期、治疗、疗效监测及预后判断等过程。1941 年131I 首次被用于治疗甲亢病人后，诊疗一体化这一概念初具雏形。由于123I 仅释放γ 射线，在行131I 治疗前使用123I显像可指导治疗方案，因此123I/131I 成为第1 组广泛应用于诊疗一体化的药物[1]。但是，由于123I 成本较高，在国内一般仅使用小剂量131I 进行显像。尽管之后的数十年间诊疗一体化的发展缓慢，但许多显像剂与治疗药物已陆续用于临床或进入临床试验。在神经内分泌肿瘤治疗-1 （neuroendocrine tumors therapy-1,NETTER-1）试验报道后，美国食品药物监督管理局（FDA）及欧洲药品管理局在2017—2018 年间相继批准了177Lu-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸-D-苯丙氨酸1-酪氨酸3-苏氨酸8-奥曲肽（1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1, 4, 7, 10-tetraacetic acid-D-Phe1-Tyr3-Thr8-octreotide,177Lu-DOTATATE）的上市[2]。近年来针对不同靶点的许多新药相继出现。本文主要针对生长抑素受体（somatostatin receptor,SSTR）、前列腺特异性膜抗原（prostate specific membrane antigen,PSMA）、CXC 族趋化因子受体4（C-X-C chemokine receptor 4,CXCR4）和纤维母细胞活化蛋白（fibroblast activated protein, FAP）4 个靶点的诊疗一体化的研究进展予以综述。

1 以SSTR 为靶点的诊疗一体化

神经内分泌肿瘤（neuroendocrine tumors, NET）是一组来源于神经内分泌细胞的高度异质性肿瘤，最常来源于胃肠道、胰腺和肺。分化良好的NET 常表达SSTR，尤其是SSTR2[3]。目前使用最广泛的诊疗放射性药物利用的是激动剂诱发机制进入细胞内部，即化合物为生长抑素类似物（somatostatin analogs,SSA），主要包括酪氨酸3-奥曲肽（Tyr3-octreotide,TOC）、D-苯丙氨酸1-酪氨酸3-苏氨酸8-奥曲肽（D-Phe1-Tyr3-Thr8-octreotide,TATE）和1-萘丙氨酸3-奥曲肽（1-Nal3-octretide,NOC）。上述3 种化合物可各自与螯合剂1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸（1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid,DOTA）结合后再使用68Ga 标记化合物用于正电子发射体层成像（PET），90Y 或177Lu 标记化合物则用于内放射治疗[4]。在SSTR 显像上表现为高摄取的NET 通常总生存期较长，提示预后较好；而目前临床应用最广泛的显像剂18F-脱氧葡萄糖（18F-orodeoxyglucose,18F-FDG）显像上摄取较高提示肿瘤侵袭性较强，预后差；两者联合显像可对肿瘤的异质性进行评估，利于选择最佳治疗方案[5]。在利用针对SSTR 的显像剂证实肿瘤细胞表面SSTR 的高表达后，即可将用于治疗的放射性标记的化合物注射到体内，化合物和SSTR 结合后进入细胞内，此时标记在化合物上的核素释放β 射线导致DNA 链断裂，最终使细胞死亡，即肽受体放射性核素治疗（peptide receptor radionuclide therapy，PRRT）。

NETTER-1 试验是首个证明177Lu-DOTATATE PRRT 有效和安全性的随机对照试验，该试验是NET 治疗方案进展的标志[2]。Strosberg 等[2]将以SSA为一线治疗手段失败后的转移性高分化中肠NET病人分为PRRT 组（177Lu-DOTATATE 联合30 mg 长效奥曲肽）和对照组（60 mg 长效奥曲肽）；PRRT 组病人第20 个月的预估无进展生存率约为65.2%，而对照组仅为10.8%，此外PRRT 组较对照组的肿瘤进展或死亡的风险下降了79%；该研究的数据显示，PRRT 组有14 例病人死亡，而对照组死亡26 例，PRRT 组的预计死亡风险较对照组下降60%。在关于安全性的评估中，该研究中9%的病人出现了常见不良反应评价标准3 级或4 级的血液毒性，主要表现为骨髓抑制，但并未出现严重的肾毒性。Strosberg 等[6]又对该试验做了进一步研究，结果显示PRRT 组出现全身健康状况的恶化、疾病相关精神压力及临床症状(如腹泻)的时间明显晚于对照组，更重要的是PRRT 组的无进展生存期（progress-free survival，PFS）并未受到治疗前肾功能障碍的影响。综上所述，NETTER-1 试验研究表明PRRT 不仅显著提高了PFS、反应率和存活率，还有效提高了病人的生存质量。在NETTER-1 试验发布后，欧洲神经内分泌学会在指南中将PRRT 提至一线治疗方案[7]。

除SSTR 激动剂外，针对SSTR 的拮抗剂也在研发中，目前研究最成熟的显像剂为68Ga-1,4,7-三氮杂环壬烷，1-戊二酸-4, 7-乙酸-JR11（68Ga-1,4, 7 -triazacyclononane, 1 -glutaric acid -4, 7－aceticacid -JR11，68Ga -NODAGA -JR11 或68Ga -OPS202），其对应的治疗药物为177Lu-DOTA-JR11（或177Lu-OPS201）。Krebs 等[8]对20 例进展期NET病人的研究结果显示，68Ga-DOTA-JR11 相比已知的SSTR 激动剂，肿瘤摄取增加，背景摄取（垂体、脾、肾上腺、肝脏）降低，肿瘤摄取及肿瘤/本底比值（tumor to background ratio,TBR）明显升高。Nicolas等[9]对12 例胃肠胰腺NET（gastroentero pancreatin-NET,GEP-NET）的病人进行了前瞻性Ⅰ期试验研究，评估68Ga-DOTA-JR11 的安全性、生物分布、剂量学以及最佳显像时间，结果显示辐射剂量在泌尿系统中最高，最佳显像时间为注射后1～2 h。Nicolas等[10]对12 例中低级别GEP-NET 病人进行Ⅱ期试验研究发现，68Ga-OPS202 较SSTR 激动剂68Ga-DOTATOC 对病灶的检出率更高；该研究对病人进行二次扫描还发现，50 μg68Ga-OPS202 的敏感度高于15 μg68Ga-OPS202 和15 μg68Ga-DOTATOC。一项荷瘤鼠的临床前研究[11]对比了177Lu-OPS201 和177Lu-DOTATATE 对小细胞肺癌的疗效，结果显示177Lu-OPS201 的肿瘤摄取是177Lu-DOTATATE 的5倍且肿瘤辐射剂量是其4.4 倍；此外，177Lu-OPS201组的中位生存期较长（71 d 和61 d）、肿瘤生长较慢[（26±7）d 和（18±5）d]。尽管如此，目前仍缺乏Ⅲ期临床试验证实177Lu-OPS201 的疗效。除了NET，交感肾上腺系统来源的肿瘤及脑膜瘤也高表达SSTR，此外乳腺癌、前列腺癌、淋巴瘤等也不同程度地表达SSTR，因此以SSTR 为靶点在肿瘤领域应用前景广阔[12]。

2 以PSMA 为靶点的诊疗一体化

PSMA 是一种特殊的跨膜糖蛋白，主要表达于前列腺癌细胞表面，尤其在转移性去势抵抗性前列腺癌（metastatic castration resistant prostate cancer,mCRPC）病人中常为高表达[13]。由于68Ga/177Lu 的核素诊治组合在NET 病人诊治中作用突出，前列腺癌的诊断治疗学借鉴了其经验。Roach 等[14]对431 例前列腺癌病人的回顾性研究表明，68Ga-PSMA PET/CT 对半数以上的病人治疗决策产生影响，其中包括分期、再分期以及生物学复发的病人。因此，68Ga-PSMA PET/CT 具有作为复发性前列腺癌再分期金标准的潜能[15]。

Kratochwil 等[16]对30 例mCRPC 病人进行队列研究，所有病人均接受了1～3 个周期的内放射治疗，其中13 例病人的血清前列腺特异性抗原（prostate specific antigen, PSA）下降超过50%而未出现明显的肝肾功能损害；骨髓毒性发生率极低，主要出现在治疗前已经发生广泛骨髓转移的病人，主要表现为白细胞减少、贫血和血小板减少等。该研究证实了177Lu-PSMA 的安全性和疗效。Baum 等[17]在对56 例mCRPC 病人的研究中发现，59%的病人血清PSA下降超过50%，所有病人均接受了2～4 个周期的放射性核素治疗。Rahbar 等[18]对145 例mCRPC 病人进行回顾性研究，结果显示每例病人至少接受了1 个周期177Lu-PSMA 治疗且治疗间隔为8～12 周，其中45%的病人出现生化应答，即血清PSA 下降超过50%，仅12%的病人出现3～4 级骨髓抑制，另外8%的病人出现了放射性口干，6%的病人出现恶心症状。

Hofman 等[19]的一项Ⅱ期临床试验也得到了与上述研究相似的结果，进一步证实了对于常规治疗后进展的mCRPC 病人，用177Lu-PSMA-617 进行放射学核素治疗具有较高疾病缓解率、低毒性反应和疼痛较轻的特点。随后Hofman 等[20]还比较了177Lu-PSMA-617 与卡巴他赛在mCRPC 病人中的疗效，结果显示177Lu-PSMA-617 组比卡巴他赛组出现生化应答的病人数量更多（65 例和37 例）；此外在177Lu-PSMA-617 组中仅33%病人出现3～4 级不良反应，而在卡巴他赛组病人中有超过半数的病人发生了3～4 级不良事件，2 组病人均未出现死亡。该试验证实了177Lu-PSMA-617 作为卡巴他赛替代治疗的潜能，为mCRPC 病人的治疗决策提供了新思路。由于PSMA 也可表达于乳腺癌、肺癌、结直肠癌、肾细胞癌、胰腺癌、原发性脑肿瘤等其他恶性肿瘤，因此以PSMA 为靶点的内放射治疗前景不仅仅局限于晚期前列腺癌[21]。

3 以CXCR4 为靶点的诊疗一体化

CXCR4 为趋化因子基质细胞衍生因子－1（SDF-1/CXCL12）的特异受体，其本质是一种细胞表面蛋白，在肿瘤细胞的发生、趋化和转移中起着重要作用，CXCR4 在75%的肿瘤（包括胰腺癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌及结肠癌等）中均有表达[22]。因此，使用放射性同位素标记SDF-1 轭合物可对CXCR4 进行体内显像。例如，环五肽68Ga-Pentixafor 是目前研究最深入的CXCR4 放射性配体，对应治疗所用的化合物为Pentixather[23]。177Lu/90Y-Pentixather 对晚期骨髓瘤（myeloma, MM）的辅助治疗获得了较好的疗效[24]。Lapa 等[25]对8 例MM 病人研究，有1 例病人完全缓解，5 例病人部分缓解。有研究[26]表明以CXCR4为靶点的内放射治疗可作为晚期弥漫大B 细胞淋巴瘤骨髓移植前的预处理方案或与常规化疗方案联合运用。

CXCR4 显像除了在血液系统疾病中的应用，在NET 的诊治中也起到了补充作用。CXCR4 不仅在NET 细胞表面过度表达，而且一项基于GEP-NET 手术标本的研究表明，随着肿瘤等级的升高，SSTR 表达下调而CXCR4 表达上调，即CXCR4 与肿瘤的恶性程度呈正相关[27]。一项研究[28]联合了68Ga-Pentixafor、68Ga-DOTATOC、18F-FDG 3 种探针显像，大部分CXCR4 显像有放射性摄取的受试者Ki-67＞85%，因此葡萄糖代谢活性同样较高，而SSTR 低表达甚至不表达，因此低分化的G3期NET 在1 线和2 线治疗方案失败后可用177Lu-Pentixather 进行内放射治疗。177Lu-Pentixather 具有良好的药代动力学特征，肿瘤摄取较PRRT 高，药物在肿瘤组织的滞留时间较PRRT 长，因此以68Ga-Pentixafor/177Lu-Pentixather 为基础的CXCR4 诊疗一体化在NET 领域也具有较好的临床应用前景[29]。考虑到其他治疗方案可能改变细胞表面的CXCR4 表达，这种概念验证试验需要进行更大样本的研究来证实其可靠性。

4 以FAP 为靶点的诊疗一体化

FAP 与肿瘤的促结缔组织反应有关，正常的纤维母细胞在广泛表达二肽基肽酶的同时无或仅少量表达FAP，而肿瘤相关的纤维母细胞则大量表达FAP，尤其是乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、肺癌等伴有明显促结缔组织增生反应的肿瘤，这些肿瘤实体的90%由纤维母细胞组成而非肿瘤细胞[30]。利用放射性核素如68Ga 标记纤维母细胞活化蛋白抑制剂（fibroblast activated protein inhibitor, FAPI） 即可对FAP 进行体内显像。体内分布试验表明68Ga-FAPI的本底摄取较18F-FDG、68Ga-DOTATATE 和68Ga-PSMA-11 均低，因此68Ga-FAPI 的TBR 较高[31]。Kratochwil 等[32]对80 例病人的28 种肿瘤进行研究，结果显示，肉瘤、食管癌、乳腺癌、胆管细胞癌和肺癌等肿瘤的68Ga-FAPI 平均最大标准摄取值（standard uptake value max, SUVmax）较高，且大多数肿瘤的平均SUVmax＞12，肝细胞癌、结直肠癌、头颈部肿瘤、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌等的平均SUVmax范围为6～12，而嗜铬细胞瘤、肾细胞癌、高分化甲状腺癌、腺样囊性癌和胃癌等的平均SUVmax较低（＜6）。由于正常脑组织对68Ga-FAPI 摄取低，对脑转移较18F-FDG 敏感，而且还具有无需胃肠道准备，注射后10 min 即可显像等优势，因此68Ga-FAPI 有望成为继18F-FDG 之后又一广谱肿瘤显像剂[33]。此外，68Ga-FAPI 与18F-FDG 联合应用有利于区分肿瘤与肿瘤所致炎症，且可更精准定位肿瘤，弥补了18F-FDG 常因炎症反应造成假阳性这一缺陷[34]。由于68Ga-FAPI的TBR 较高且随着时间进展而增加，表明其诊断效能较高且具有内放射治疗的潜能[30]。一项动物实验研究[35]证实64Cu-FAPI-04 和225Ac-FAPI-04 因其良好的药代动力学特征而有应用于胰腺癌内放射治疗的潜能。此外，由于肿瘤的不均质性，PSMA 显像阴性而FDG 显像阳性的mCRPC 病人无法应用以PSMA 为靶点的内放射治疗，FAPI 有望弥补这一不足[36]。目前仍需要更多研究证实其可靠性以及探索其在其他肿瘤类型中的疗效。

5 小结

既往除131Ⅰ常规应用于临床外，其他放射性药物仅为肿瘤常规治疗失败后的补救治疗措施。随着177Lu-DOTATATE 被FDA 及EMA 批准上市，PRRT已列入NET 一线治疗方案，68Ga/177Lu 这组核素通过应用于NET 病人还成功地促进了新药的研发，包括以PSMA、CXCR4、FAP 等为靶点的药物。针对177Lu-PSMA-617 已进行了大规模的Ⅱ期临床试验以证实其有效性和安全性，而以CXCR4、FAP 为靶点的治疗药物则需更多临床试验来证实其疗效。此外，不同靶点的显像剂联合显像可以较全面地评估肿瘤的异质性，对明确肿瘤分期和指导其治疗均优于传统超声、CT 及MRI。根据联合显像结果，可以联合使用不同核素、不同靶点的内放射治疗或将内放射治疗与化疗相结合，这为推动个体化医疗的发展提供了新思路。将来需要进一步探索新的靶点，完善显像的报告标准与治疗的方案标准，为临床应用提供理论依据。