定量CT 评估慢性阻塞性肺疾病的研究进展

施烨琳 翟建* 乔佳业 姚欣欣

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是呼吸系统最常见的疾病之一，2018 年中国肺部健康研究报道我国有近1 亿COPD 病人[1]。COPD 的病理主要表现为慢性支气管炎和肺气肿，其特征性的病理生理变化是持续气流受限导致肺通气功能障碍，肺功能检查（pulmonary function test,PFT）对确定气流受限有重要意义[2]。但是，目前PFT 只能评价整体肺功能，不能观察局部的肺结构改变，也不能充分反映COPD 临床表现变化的原因以及肺结构与功能的关系。组织学检查是检测和定量肺重构的金标准，但属有创性检查，故限制其临床应用。定量CT（quantitative computed tomography，QCT）能够量化细微的肺实质变化，识别PFT 正常的个体是否存在慢性呼吸系统症状，评估肺实质和气道的结构及功能。因此，本文就QCT 在评估肺气肿、气道病变、血管损伤及COPD 表型方面的应用进展予以综述。

1 胸部QCT 概况

胸部QCT 是一种基于软件定量测定肺实质密度和气道结构的成像技术，其通过直接观察和定量解剖结构能够推测肺部疾病的病理生理过程。在行多层螺旋CT 呼气与吸气双相扫描后，利用图像处理软件将肺叶分割，把肺组织、气管、血管勾画并提取出来，再利用容积重组等后处理技术，获得肺组织的三维模型；然后使用特定软件对肺组织、气管及血管的各项指标进行自动测量，测量结果不准确时需人工校正[3-4]。由于呼吸对肺密度及气道形态具有重要影响，呼气相气道后壁塌陷，软件不能准确评估气道的情况，因此行多层螺旋CT 扫描前应进行呼吸训练，以达到完全吸气及呼气后屏气。此外，原始图像的空间分辨率越高，则重建影像越清晰，越利于肺部的定量分析[5]。QCT 主要通过测定肺组织的密度、体积、灌注、通气量，气道壁的厚度、气管腔的管径，以及肺部血管的横截面积（cross-sectional area,CSA）来诊断疾病及监测治疗反应[6]。

2 QCT 在COPD 中的应用

2.1 对肺气肿的评估 肺气肿是指远端气管至末梢细支气管管腔永久性的增大、伴有气管壁破坏，并无明显纤维化。高分辨CT 虽然具有较高的组织分辨力，但仅凭阅片者肉眼对肺气肿的严重程度及分布难以做出精确评价。QCT 能精确显示肺气肿的严重程度和分布状况，其对于COPD 的早期诊断、严重程度判断及治疗效果评估具有重要作用[7]。目前评估肺气肿的主要QCT 指标包括：①深吸气相低密度区域CT 值<-950 HU；②深吸气相肺密度衰减分布在直方图第15 百分位数以下。通常需要测定肺总量、肺气肿体积（肺密度低于-950 HU）、肺气肿指数（肺气肿体积占肺总量的百分比，又称为低密度衰减区占肺容积的百分比） 以及平均肺密度（mean lung density，MLD）和呼气相与吸气相的MLD比值，这些参数有助于评价肺气肿的严重程度。

吸烟是目前公认的导致COPD 的危险因素。有研究[8]表明肺气肿程度会随年龄和吸烟程度的增加而增加。但是，Jobst 等[5]研究认为吸烟行为的改变对CT 定量肺密度有很大影响，这与吸烟所致的炎症反应有关，因为炎症导致肺密度增加而掩盖了肺气肿；在QCT 评估肺密度和量化肺气肿进展时，应考虑吸烟现状和戒烟或戒烟后复吸时间，他们还认为吸烟状况是MLD 和第15 百分位数的独立预测因子。Lynch 等[9]研究发现，吸烟者的肺气肿水平较低，而在其戒烟1 年内可见肺气肿程度加重，表明这与吸烟导致的肺部炎症有关。此外，煤烟和焦油在肺中的积聚也可能是吸烟者肺密度较高的原因[10]。Schroeder 等[11]研究认为QCT 测量值与吸烟组肺功能损害的肺活量测定结果密切相关，将QCT 测量的肺气肿及空气滞留相结合，能准确预测肺功能；研究还显示肺活量正常的吸烟者和轻度COPD 病人的特征是空气滞留和肺气肿，并且在肺上叶的表现更加明显，病人COPD 越严重，其肺气肿和空气滞留范围越广，肺上叶和下叶的差异越小，下叶的呼气能力较上叶下降更加明显。还有研究[12-13]发现肺气肿首先开始于两肺上叶，然后逐渐向两肺下叶发展；而Shaikh 等[14]发现，与吸烟有关的肺气肿分布相对均匀，没有位置偏好，研究还发现生物燃料烟雾暴露主要引起右侧肺气肿。吴等[4]研究表明左下肺低密度衰减区占肺容积的百分比联合气道测量值预测气流受限程度的价值最大。Mohamed 等[15]对吸烟的男性肺气肿病人进行QCT 研究，结果显示病人肺气肿程度越严重，肺功能下降速度越快，研究还发现QCT 有助于识别非气道阻塞是否会发展为气道阻塞。综上，肺气肿在肺内的分布可能与病程和病因有关，QCT 有助于临床医生根据病情选择适当的治疗方式。

2.2 对气道病变的评估 气道的影像学评估可提供COPD 病人支气管炎症和气道重塑的指标，有助于研究病情的进展及其相关症状。气道的直接定量指标包括支气管壁厚度（wall thickness, WT）、气管腔面积、气管腔直径、气管壁面积百分比（wall area percent,WA%）及气管内周长（internal perimeter,Pi），为了便于个体之间的比较，以Pi 为10 mm 处气管壁面积的平方根（即Pi10）来代表标准化的WT[16]。由于小气道（直径<2 mm）不能通过QCT 直接定量，所以小气道病变需通过间接测量来诊断。Nakano等[17]研究显示，组织学测量的小气道壁面积与CT测量的大气道壁面积存在相关性，通过CT 测量Pi≥0.75 cm 的气道可以估计小气道的大小。也有研究者[18]提出通过空气滞留可以推测小气道病变，并且小气道的改变常发生在肺气肿之前，因此通过小气道病变可以早期识别COPD；空气滞留的定量方法包括：①平静呼气末肺内低密度区域（-950 HU

Suh 等[19]对COPD 病人进行遗传流行病学研究发现，90%的不吸烟COPD 病人WA%>61.2%，因此认为气道疾病的诊断标准应为WA%>61.2%；而Subramanian 等[20]研究认为气道疾病的诊断标准应为WA%>69.3%。Grydeland 等[8]对COPD 病人研究发现，WT 随年龄的增加而下降，随吸烟程度的增加而增加，并且性别、年龄和吸烟对肺气肿和WT 的定量有较强的影响，Pi10 与COPD 病人的呼吸困难、咳嗽和喘息症状相关。Nambu 等[16]对轻度肺气肿病人研究发现，测量WA%和气管腔直径等气道测量方法与生理指标的相关性较好，但是当气流受限严重时，采用空气滞留方法较气道测量方法更可靠。还有研究[21]表明不同COPD 分级的气道参数与PFT的相关性并不一致，但部分QCT 的气道参数与部分PFT 参数存在相关性。Kosciuch 等[22]发现COPD 病人的WT 与PFT 参数之间没有相关性，而WA%与气道阻力呈正相关。Grydeland 等[23]对支气管WT 和扩散能力进行QCT 研究发现，WT 与一氧化碳扩散能力呈正相关。有研究[24]报道支气管扩张的严重程度与WT 的严重程度相关。Bak 等[25]研究显示WT与支气管扩张程度之间无相关性，而严重的空气滞留与中重度COPD 病人的支气管扩张程度相关，原因可能是即使在年轻健康的受试者中也存在正常范围的空气滞留[26]。由于不同性别和年龄的健康人群的肺容积、气道指标存在显著变异性[27]，从而导致许多研究结果不同甚至相反，因此气道QCT 的临床应用还需进一步研究。

2.3 对肺血管损伤的评估 肺血管损伤在COPD病人中普遍存在，它是COPD 发病率和病死率的独立预测因素，病理性肺血管重构甚至存在于肺功能正常的吸烟者中[28]。COPD 晚期会导致肺动脉高压，这可能与COPD 病人的肺部炎症及低氧血管收缩有关[29]。目前大多数关于肺血管的研究是通过测量肺小血管CSA 来定量评估肺小血管的形态学改变。Matsuoka 等[30-31]研究显示，肺小血管的CSA 可以作为COPD 肺血管疾病的临床相关数据，研究还发现COPD 病人的胸主动脉钙化评分与肺小血管的CSA呈负相关。Estépar 等[32]通过切除远端肺实质来重构肺血管，创建肺实质内血管体积模型，通过模型计算血管体积的绝对测量值，以及以肺叶为基础的远端血管体积与实质内总血管体积的比值。Coste 等[33]提出了一种结合动脉氧分压、WT 和肺小血管CSA的评分方法，运用该方法预测COPD 病人中是否存在严重肺动脉高压，其敏感度为75%，特异度为80%；还发现该方法可用于判断COPD 病人能否进行右心导管插入术。Wang 等[34]研究显示QCT 可以评估肺小血管的CSA，预测COPD 急性加重期的存在及COPD 严重程度。目前，主要依靠放射科医师人工测量并报告中心肺动脉的大小，还没有能够量化整个肺内血管容积的软件，故而对于COPD 病人肺部血管的变化尚需进一步研究。

2.4 在COPD 表型上的应用 COPD 表型是指不同个体中表现出差异的一组主要疾病特征，其差异显著程度足以影响预后和临床结果[14]。由此概念细化出许多的COPD 临床和影像学表型。Subramanian等[20]研究表明QCT 可用于确定COPD 的支气管优势亚型和肺气肿优势亚型。Wada 等[35]首次根据COPD病人胸部CT 肺气肿程度和气道壁厚度定量研究呼吸阻抗的多样性，认为基于QCT 的形态学表型与临床特征和肺功能相关。史等[36]依据肺部CT 征象将COPD 分为轻微肺气肿型、明显的肺气肿不合并支气管壁增厚型和肺气肿合并支气管壁增厚型，结果发现3 组COPD 表型的CT 定量参数明显不同。Lusk 等[37]通过吸烟史、戒烟年限、PFT、肺气肿、空气滞留率和MLD 将研究对象分为5 个具有显著差异的群组，结果表明这些COPD 表型是肺癌的临床相关预测因子。Park 等[38]通过对CT 影像的视觉和定量评估确定了10 种COPD 影像学亚型（CT 无异常、隔旁肺气肿、支气管疾病、小气道疾病、轻度肺气肿、上叶为主小叶中央型肺气肿、下叶为主小叶中央型肺气肿、弥漫性小叶中央型肺气肿、有肉眼肺气肿而无定量肺气肿和有定量肺气肿而无肉眼肺气肿），结果发现各组间总体死亡率存在显著差异，其中以上叶为主小叶中央型肺气肿死亡率最高，有定量肺气肿而无肉眼肺气肿的病人和有肉眼肺气肿而无定量肺气肿的病人在轻度COPD 中具有特异性，存在进展风险。该研究为COPD 的重新分类提供了一种有用的方法。综上，对不同表型的COPD病人进行CT 定量研究，有助于获得病人肺部生理及病理的信息，并且为不同表型病人提供个体化治疗方案。但是，大多数受试者在气道改变和肺实质破坏间存在某种形式的重叠，因此对COPD 表型的研究尚需要紧密结合临床与QCT 测量。

3 小结

胸部QCT 成像可以提供重要的COPD 定量指标和表型信息。为了获得精准的基于影像的QCT 指标，需要设计并遵循标准化的CT 扫描，如空间和时间分辨率、吸气和屏气技术、扫描设备校准和辐射暴露等，而且还必须使用合适的定量分析软件。尽管目前没有将QCT 纳入COPD 诊断、预后或管理的临床指南中，许多QCT 指标也没有统一标准及规范，且临床有效性有待验证，但有大量研究已表明QCT 对COPD 的应用潜力，并且也给传统检测方法（如症状评估和PFT）带来了挑战。随着计算机设备及软件的迅速发展，未来的研究可能会向QCT 评估肺气肿进展在肺叶内异质性和对肺实质损伤的空间依赖性等方向发展，对于小气道及血管的定量会更加精确，更有助于深入了解COPD 病人的疾病进展，从而进行特定的药物治疗。