18F-FDG PET/CT 代谢参数与非小细胞肺癌病理类型相关性的研究进展

潘 登 于 丽 娟

1 海南医学院附属肿瘤医院核医学科，海口 570311；2 海南医学院研究生院，海口 571199

肺癌是一种严重威胁人类生命健康的恶性肿瘤，在全球常见的癌症中，肺癌最为常见，亦是癌症患者病死的首要原因[1]。在我国，肺癌也位居城市人口恶性肿瘤病死原因的首位，其中85%～88%的肺癌为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）[2]。男性吸烟、嗜烟可能与肺癌的高发病率和病死率密切相关。但值得关注的是，近年来不吸烟女性肺癌发病率逐年升高，而且病理类型均为肺腺癌。虽然肺癌的诊断和治疗取得了很大的进步，但是，仍有相当一部分患者因某些特殊情况无法明确组织病理学类型或者亚型。PET/CT 作为一种无创性影像学检查技术，其常用显像剂18F-FDG可以从分子水平反映肿瘤细胞的代谢情况，其在肺癌诊治上的应用得到了广泛认可。近年来，有研究者探索了18F-FDG PET/CT 代谢参数与NSCLC病理类型的关系。尽管目前相关报道不是很多，但结果却令人鼓舞。我们就18F-FDG PET/CT 代谢参数与NSCLC 病理类型相关性的研究进展进行综述。

1 肺癌病理类型及肺腺癌亚型

肺癌分为两大类，即NSCLC 和小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）。NSCLC 是最常见的肺癌类型，包括鳞癌、腺癌和大细胞癌[3]。肺腺癌通常是异质性的，由两种或两种以上组织学亚型的细胞组成。2011 年，国际学会（肺癌研究协会、美国胸科学会和欧洲呼吸学会）提出了一种新的肺腺癌分类：普通腺癌和黏液腺癌[4]。普通腺癌的病理分型即程度分级，是逐步发展的过程，分为原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）、微浸润性腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA）和浸润性腺癌（invasive adenocarcinoma，IAC）；生长方式分5 种类型：附壁为主型腺癌（lepidic predominant adenocarcinoma，LPA），乳头为主型腺癌（papillary predominant adenocarcinoma，PPA）、腺泡为主型腺 癌（acinar predominant adenocarcinoma，APA），微 乳 头 为 主 型 腺 癌（micropapillary predominant adenocarcinoma，MPA）和实体为主型腺癌（solid predominant adenocarcinoma，SPA）[5]。

2 18F-FDG PET/CT 与NSCLC 病理类型及肺腺癌组织学亚型的相关性研究

2.1 18F-FDG PET/CT 与NSCLC 病理类型的相关性研究

18F-FDG PET/CT 对肺癌的诊断效果较好。一些研究结果表明SUVmax与NSCLC 病理类型密切相关。de Geus-Oei 等[6]的研究结果表明，鳞癌对18F-FDG 的摄取明显高于腺癌（P=0.007）和大细胞癌（P=0.02）。腺癌和大细胞癌对18F-FDG 的摄取无明显差异（P=0.92）。Kim 等[7]的研究结果显示，鳞癌组的SUVmax、肿瘤代谢体积（metabolic tumor volume，MTV）、肿 瘤 糖 酵 解 总 量（total lesion glycolysis，TLG）均明显高于腺癌组（均P<0.01）。同样，Li 等[8]认为NSCLC 的肿瘤大小和组织学亚型对18F-FDG 的摄取有影响。Karam 等[9]为了评价SUVmax与肺癌病灶大小和肿瘤病理特征之间的关系，提出并确定了不同病理类型肺癌病灶的SUVmax与肿瘤大小之间的数学方程。腺癌病灶SUVmax与肿瘤分化程度和肿瘤长径显著相关。鳞癌病灶的SUVmax也与肿瘤长径显著相关。通过肿瘤长径可以预测NSCLC 患者的总体SUVmax。与腺癌病灶相比，鳞癌病灶根据肿瘤长径判断SUVmax的准确性较低。线性回归分析直线斜率可作为鉴别腺癌和鳞癌的指标（阈值水平为0.170）。王少雁等[10]报道的鳞癌和腺癌SUVmax分别为（12.57±4.34）和（8.19±6.01）（P<0.01）。另一方面，Meijer 等[11]认为腺癌在血供少的条件下，糖酵解水平降低；而鳞癌在血供较少的情况下，糖酵解水平升高，此外，鳞癌中存在许多的异质性，在血容量较少的区域发现葡萄糖的转运和磷酸化水平升高。这或许可以解释鳞癌患者的SUVmax高于腺癌患者的原因。

上述文献结果表明鳞癌与腺癌的SUVmax存在差异，而且与肿瘤长径有关，但未涉及病灶CT 的形态学特点。

2.2 18F-FDG PET/CT 在预测肺腺癌组织学亚型恶性程度方面的应用

肺腺癌各个亚型所含成分不同，与之对应的生物学行为也不同。一些研究结果表明，肺腺癌组织学亚型与18F-FDG PET/CT 测定的肿瘤葡萄糖消耗存在相关性。

Sun 等[5]根据恶性程度不同把上述肺腺癌亚型分为3 个组织学级别：低级别（AIS、MIA、LPA），中级别（ACI、PPA）和高级别（MPA、SPA）。低级别组的SUVmax（1.21±0.91）低于中级别组（6.62±5.49）和 高 级 别 组（12.53±6.32）；中 级 别 组 的SUVmax也明显低于高级别组。SUVmax在腺癌的低、中、高级别组之间有差异有统计学意义（P<0.001）；SUVmax随恶性程度的增加而增加；诊断低级别组的最佳SUVmax临界值为2.01，灵敏度为90.4%，特异度为86.9%；鉴别高级别组的最佳SUVmax临界值为7.41，灵敏度为79.8%，特异度为73.5%。

而Suárez-Piñera 等[12]研究了112 例经组织病理学检查证实的肺腺癌患者的PET/CT 图像，低级别和中级别组的划分与Sun 等[11]的研究结果相同，低级别组的SUVmax（2.4±2.7）低于中级别组（7.6±6.6），但高级别组（MPA、SPA）的SUVmax（7.4±5.5）与中级别组差异无统计学意义。Kadota等[13]的研究结果也表明，SPA 的SUVmax最高，其次是MPA、ACI、PPA、LPA 和MIA；低级别组（MIA、LPA、AIS）的SUVmax（2.5±1.6）和中级别组（PPA、ACI）的SUVmax（3.7±2.5）低于高级别组（MPA、SPA）的SUVmax（6.2±2.8）（P<0.001）。

以上3 个研究结果表明，SUVmax与肺腺癌亚型有一定的关系。SPA 是肺腺癌中SUVmax最高的亚 型；高 级 别 组 的SUVmax[（6.2±2.8）～（12.53±6.32）]明显高于中级别组[（3.7±2.5）～（7.6±6.6）]和低级别组[（1.21±0.91）～（2.5±1.6）]。另外，Shao等[14]将PET/CT 结合高分辨率CT 的研究结果表明，磨玻璃结节（ground-glass nodules，GGNs）中磨玻璃密度影成分小于50%、小叶或毛刺边缘、胸膜凹陷、血管集束、支气管征扭曲的GGNs 和部分实性GGNs 的SUVmax高于无此征象的GGNs（均P<0.05）。IAC 的SUVmax高于AIS 和MIA（P=0.008），SUVmax=2.0 是 鉴 别IAC 与AIS 和MIA的最佳临界值。ACI 和PAP 的SUVmax高于LPA（P=0.037），SUVmax=1.4 是区分肺腺癌生长方式的最佳临界值。吕晓虹等[15]的报道显示，早期腺癌和IAC 在结节及实性成分的长径、CT 值、肿瘤实性成分比以及是否具有分叶、胸膜凹陷等征象上，差异均有统计学意义（均P<0.05）。结节长径>1.14 cm、SUVmax>1.55 及实性成分比>0.47，3 者联合预测IAC 的准确率最高（86.0%）。同样，董科等[16]的研究结果显示，MIA 与IAC 的实性成分比例、分叶毛刺征比例、病灶大小及SUVmax的差异均有统计学意义（均P<0.01）。在Chiu 等[17]报道的152 例NSCLC患者中，SPA 的SUVmax明显高于其他亚型，有实体生长模式的肿瘤比没有实体生长模式的肿瘤有更高的SUVmax（P<0.001）。

2.3 18F-FDG PET/CT 与 肺 腺 鳞 状 细 胞 癌（adenosquamous carcinoma，ASC）的相关性研究

ASC 是NSCLC 的一种罕见的组织学亚型，在所有切除的NSCLC 中所占比例不到5%。ASC 是指在同一个肿瘤内癌的组织学类型有鳞状细胞癌及腺癌两种成分构成，各占肿瘤的10%以上。Li 等[18]研究发现，鳞癌优势组的SUVmax明显高于腺癌优势组（P=0.027），鳞癌优势组的肿瘤长径大于腺癌的肿瘤长径（P<0.05）；中央型ASC 的SUVmax明显高于外周型（P=0.021），此外，SUVmax还与肿瘤长径显著相关（r=0.697，P=0.010）。而Lee 等[19]的研究结果却表明，ASC 多见于周边，中央型ASC 的长径大于周围型，中央型和周围型ASC 的SUVmax差异无统计学意义，该研究还发现ASC 的病灶CT通常表现为不均匀密度影，边缘呈分叶状、毛刺状或边界不清。

2.4 18F-FDG PET/CT 影像组学与NSCLC 病理类型的相关性研究

近年来，影像组学日益成为研究热点。影像组学可以理解为通过应用大量的定量图像特征来对肿瘤表征进行全面的量化[20]，其有望成为发现临床应用中隐匿问题的得力助手。

Ha 等[21]研究发现，从Fisher 系数、最小化分类错误概率和平均相关性3 种算法中选出24 个纹理特征，其中15 个纹理特征在区分肺腺癌与鳞癌上具有显著差异。15 个纹理特征中有14 个是基于共生矩阵的纹理参数，基于共生矩阵的纹理参数是一种描述邻域灰度差异的二阶纹理特征，通常被解释为反映肿瘤的熵、能量和对比度的代谢异质性。Kirienko 等[22]分析了534 例肺部病变患者的PET/CT 资料，使用LIFEx 软件从半自动分割的PET 和CT 图像中提取影像组学特征，通过线性判别方法评估CT 和PET 影像组学特征预测NSCLC组织学类型（腺癌和鳞癌）的能力，结果表明，PET 影像组学特征优于CT 影像组学特征。Tomori等[23]研究了40 例长径<3 cm 的实性肺肿瘤（腺癌和鳞癌），在18F-FDG PET/CT 图像上测量SUVmax，另外在非增强屏气CT 图像上提取了42 个CT 影像组学特征，二进制Logistic 回归分析结果表明，其中26 个特征可以区分腺癌和鳞癌，并且证实了腺癌和鳞癌中CT 影像组学特征与18F-FDG PET/CT SUVmax密切相关。Hyun 等[24]评估了396 例肺腺癌和鳞癌患者PET 图像的40 个影像组学特征和4 个临床特征，并通过5 种不同机器学习方法（随机森林、神经网络、朴素贝叶斯、逻辑回归和支持向量机）建立预测模型，结果显示，性别、SUVmax、TLG、灰度级区域长度不均匀性及灰度级区域不均匀性是5 种最佳预测指标，其中逻辑回归模型的表现优于所有其他分类器，其次是神经网络，证明了通过机器学习方法可以有效地进行腺癌和鳞癌分型。Koyasu 等[25]利用随机森林和梯度提升树模型从肺癌患者的PET/CT 图像中提取了7 种影像组学特征，结果表明，结合影像组学方法有助于明确肺腺癌、鳞癌类型和表皮生长因子受体突变状态。

3 小结与展望

目前18F-FDG PET/CT 代谢参数与肺癌病理类型相关性的研究，多数只涉及SUVmax这个指标，表明其在不同病理类型的肺癌中的差异具有统计学意义，但还没有形成一个公认的SUV 临界值。少数文献探讨了病灶长径、病灶位置和病灶边缘等征象，但都不系统，也没有形成一个具体的判断方法。然而，影像组学相关研究结果令人鼓舞。如果在今后的研究中，利用PET 多个代谢参数和CT形态学特征进行多维参数的综合判断，加上影像组学技术的应用，我们有理由相信18F-FDG PET/CT将成为判断NSCLC 病理类型的一个安全有效的工具，为临床治疗前制定个性化治疗方案提供强有力的支撑。

利益冲突 本研究由署名作者按以下贡献声明独立开展，不涉及任何利益冲突。

作者贡献声明 潘登负责文献的收集和整理、综述的撰写；于丽娟负责综述的审阅。