活体贤移植相关发展概述

邹志锐，杨立（兰州大学第二医院泌尿外科，甘肃 兰州 730000）

贤移植是唯一可治愈终末期贤脏病（end-stage renal failure，ESRF）的治疗方法，与透析相比，显著降低了患者的经济与心理负担，有效提升了患者的生存率与生活质量。活体贤移植由于术前准备更为充分，贤脏缺血时间更短，并发症少，相较尸体贤移植有更好的生存率。活体移植中主要为亲属移植，因其易获得，组织相容性较好，排斥反应发生率较低，使其成为最佳选择。我国目前活体贤移植占总体贤移植的14%［1-2］，近十年间已经出现了明显提升，但供贤的短缺仍然是一个主要问题。本文就活体贤移植相关发展情况作一综述。

1 扩大供肾库

近些年来，我国活体贤移植的数量与疗效都有了显著提升。但移植数量的增幅还是跟不上透析人数的增加，供贤短缺依然是个尖锐的矛盾。事实上，得益于移植外科与免疫抑制疗法的发展，现在对活体供者的标准也在不断扩大。如供者年龄，现在的腹腔镜技术的成熟与加速康复外科的推广显著降低了围术期风险与并发症，老年供者也是比较安全的，有国外报道最年长的捐赠者超过80 岁［3］。另外一些慢性疾病（如高血压、肥胖）在控制良好的情况下可捐赠。2 型糖尿病在国际指南上是否作为禁忌尚有争议，有观点认为2 型糖尿病患者发展为终末期贤病时间较长，发生率较低，可以纳入考虑［4］。ABO 血型不相容在技术上也不再是禁忌。ABO 血型不合活体贤移植（ABOincompatible transplantation ，ABOi-KT）的关键在于移植前脱敏治疗，清除受者体内已存的血型抗体，并抑制新的抗体产生。常用的方法包括血浆置换，双重血浆置换和免疫吸附［5］。虽然相较于ABO 血型相合，ABOi-KT 术后更易发生急性排斥反应，且严重感染及出血风险较高［6-7］，但仍然优于尸体供贤或是继续等待。其实现在ABOi-KT 已经相当成熟，许多研究表明ABOi 移植物长期存活率与血型相合的无明显差异［6］，长期疗效可观，总体安全可行，在器官短缺的今天，是值得推广的。

国内当前活体移植受限在亲属间，主要是亲子和同胞。随着我国家庭结构的变化，夫妻间移植的趋势在增长。研究表明，夫妻贤移植具有良好的疗效与长期存活，与有血缘关系间贤移植相比没有差异，甚至更佳［8］。有的国家实行贤脏配对捐赠（kidney paired donation ，KPD）项目［9-10］，为进一步增加供贤数量提供了机会。通过建立配对库，将捐赠群体扩大至全国范围，不仅获得更多的配对，同时为受者提供更有利的贤脏。

2 供者风险

近年来，对于供贤者的长期安全风险越来越得到重视，如发生ESRF 的风险。年轻供者生存期更长，尤其在亲属间由于遗传关系供者患ESRF 的风险是增高的。这个问题有赖于未来基因检测在临床的发展与普及。年长供者贤功能下降也是一个危险因素。为了将捐献后贤衰竭的风险降到最低，移植前贤功能评估与移植后密切随访是必要的。国外有研究发现，APOL1 基因变异的患者术后eGFR 下降速率明显加快，罹患贤脏疾病的风险增高［11］，提示我们可对基因筛选，制定我们自己的标准。除了ESRF，血压也是需要重点关注的。大量数据显示，贤脏捐献后高血压风险增加［12］，已有高血压者可能加重，所以对于供者术后应行高血压管理，包括药物控制与生活方式的改变。不仅如此，有队列研究发现活体贤脏捐献者患妊娠相关并发症的风险几乎是对照组的2 倍，先兆子痫发生率是对照组的2 倍［13］。这种增加的风险可能由于高血压和尿蛋白水平所致，需要引起重视。

3 受者疗效与移植肾存活

大量研究表明，活体移植疗效与移植贤存活率均高于尸体移植［3］。活体移植有充足的准备时间，完善供受者的情况评估与术前干预从而减少术后并发症，将围术期风险降到最低。活体移植贤缺血时间更短，减轻了缺血/再灌注损伤，利于移植贤功能恢复，降低了急性排斥风险。亲属间较好的组织相容性，利于移植贤的长期存活，同时可减少免疫抑制剂用量，降低不良反应，提高患者依从性。

影响移植疗效的因素包括移植前、手术及术后。术前对供受者评估，选择供贤功能好、活体亲属供者、ABO 血型相合者效果更佳；受者高龄、高血糖、低白蛋白、高血清天冬氨酸转氨酶是移植失败的风险因素［14］。有临床数据统计显示，在开始透析前移植效果优于透析后移植［15］。所以有人提出预先移植的概念［16］，即在患者还未发展为ESRF 前移植，但目前尚有争议。不过也有研究表示预先移植与透析6 个月内移植相比并无优势［17］。总的来说，应该在透析前或者短期内尽早计划移植，无疑效果是更好的。2018 年中山一院成功实施世界首例“无缺血”贤移植”后标志着贤移植进入热移植时代，传统移植过程中发生的缺血/再灌注损伤最大程度减少甚至消失，“无缺血”技术的发展与普及是未来移植发展的主流［18］。近些年机器人手术的趋势渐热，国内机器人辅助贤移植（robotic-assisted kidney transplant ，RAKT）数量还较少，有来自国外中心的回顾性分析显示，RAKT 与开放性贤移植相比，移植物功能与早期存活率无明显差异，但减轻了术后早期并发症如切口感染、疼痛等，尤其在肥胖患者更为明显［19］。只是机器人手术的高昂费用与技术要求限制了普及，还需要未来更多的数据进而显示其优势。

术后影响移植贤存活的因素主要是排斥反应与贤病复发。在亲属间移植中常发生免疫抑制剂不足的问题，容易产生慢性排斥反应引起移植贤间质纤维化与贤小管萎缩，最后移植贤失功。有报道，移植贤纤维化常与BK 病毒感染有关［20］。移植术后对BK 病毒的检测是必要的，在后续随访中，应对贤功与感染情况行持续监测，及时对用药进行调整，必要时行贤穿。贤病复发是亲属活体移植中一个不容忽视的问题。IgA 贤病是我国ESRF 最常见的病因，也是移植后复发率最高的疾病，需要重点关注。来自于多个中心数据显示移植后贤病复发与受者年龄、基因型，HLA 错配等因素相关［21］。另外，有关注贤病复发相关生物学标志物的研究如血清半乳糖缺陷IgA1 可为预测或诊断移植后贤病复发创造新思路［22］。最近，有人提出慢性贤移植疾病 （chronic kidney allograft disease，CKAD）的概念，指出移植贤疾病是贤脏修复机制失衡的结果，可通过干细胞注入等新兴治疗方法予以改善［23］，这是未来的重要研究方向。

4 结 论

活体贤移植的发展与推广是必要的。我国应该加强对民众开展器官移植相关的宣教，鼓励器官捐献。同时，广大贤移植工作者与科学研究者应总结诊治经验，坚持移植后长期密切随访，探索更精准的诊疗手段，基于我国的数据制定出中国人独特的贤移植方案与政策，既要保证供者的健康又要兼顾受者疗效与移植物长期存活。多个层面共同努力才能全面促进我国贤移植事业的发展。