肝移植术后肿瘤复发放疗后致放射性肝炎2 例

梁娟娟，陈虹（. 北京大学第三医院北方院区普通内科，北京 00089；.北京清华长庚医院肝移植科，北京 08）

肝移植是根治性治疗肝癌的方法之一，肝癌肝移植术后面临的最大问题是肝癌的复发，严重影响患者远期生存率及生存质量［1-2］。对已经出现肿瘤复发的肝移植患者，治疗方法取决于复发类型（肝内或肝外）、受累器官和受累程度而有所不同，治疗方式主要包括免疫抑制剂调整（剂量与种类）、局部治疗（手术切除、射频消融）和全身治疗（传统的介入、放疗、化疗治疗，以及靶向药物、免疫治疗和最佳支持治疗）三大方面。放射治疗对于门静脉或下腔静脉癌栓、无法选择局部治疗或治疗效果差的复发转移病灶，有一定控制肿瘤进展、延长生存时间的作用，包括外放射治疗（三维适形放疗、调强放射治疗、图像引导放疗、立体定向放疗）和内放射治疗（90Y玻璃微球疗法、131Ⅰ单克隆抗体、放射性碘化油、125Ⅰ粒子植入）。放射性肝炎是外放疗的主要并发症之一，本文对解放军总医院第三医学中心器官移植科收治的2 例肝癌肝移植术后复发，经放射治疗后，突然出现肝功能异常，进展迅速致肝衰竭后死亡的病例进行回顾性分析，并结合文献探讨相关问题以提高对该病的重视，诊治过程报告如下。

1 临床资料

病例1：患者男性，68 岁，因“肝脏占位”于2005 年12 月6 日在北京肿瘤医院行右后叶Ⅵ段切除术，（病肝）术后病理为胆管细胞癌。因“术后肝右叶肿瘤复发、乙肝肝硬化”于2006 年7 月20 日在解放军总医院第三医学中心行原位肝移植术，术后病肝病理胆管细胞癌（中等分化）、肝内多发转移。术后抗排斥反应方案：他克莫司+吗替麦考酚酯片，术后恢复顺利，检查各项化验指标基本正常后出院。术后给予辅助化疗，前两次化疗方案为吉西他滨+卡培他滨；因不能耐受吉西他滨。第3、4 个疗程化疗方案改为：奥沙利铂+卡培他滨。期间复查肝贤功能均正常，甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）为1.49 ng/ml，癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）为3.94 ng/ml，腹部CT 显示：移植肝脏血运良好，肝脏及肺脏未见转移灶。2006 年12 月5 日CEA 为8.5 ng/ml。腹部CT 显示：肝右缘顶部低密度影，考虑转移癌可能。2007 年1 月22 日18F-FDG PET/CT 显示：肝右缘顶部直径1 cm 左右病灶，代谢增高，考虑转移癌可能性大。2007 年1 月23 日行伽马刀放疗，55%剂量600 cGy，共7 次，治疗剂量：周边剂量4 200 cGy，中心剂量7 636 cGy，至2007 年1 月29 日放疗结束。放疗期间，多次复查肝功能均正常。2007 年03 月27 日开始出现乏力、纳差、右上腹疼痛。乙型肝炎血清学标志物：乙型肝炎表面抗体（hepatitis B surface antibody，HBsAb）为150.82 mIU/L，乙型肝炎核心抗体（hepatitis B core antibody，HBcAb）为3.64，甲型肝炎抗体、丁型肝炎抗体、戊型肝炎抗体、巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）、EB 病毒、疱疹病毒无异常，丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV） RNA正常，自免肝抗体谱、免疫球蛋白、蛋白电泳等均为阴性。腹部超声显示：肝脏占位性病变。腹部CT 显示：肝右缘顶部低密度影，转移癌可能性大。2007 年4 月6 日复查肝功：丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）为198 U/L、天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST） 为201 U/L、谷氨酰转肽酶（glutamyl transpeptidase，GGT）为916 U/L、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）为255 U/L、总胆红素（total bilirubin，TBiL）为87.5 mmol/L、直接胆红素（direct bilirubin，DBiL）为63.6 mmol/L，他克莫司为1 mg/d，血药浓度为3.3 ng/ml。经积极保肝等治疗后复查肝功：ALT 为159 U/L、AST 为150 U/L、GGT 为877 U/L、ALP 为312 U/L、TBiL 为158.5 mmol/L、DBiL 为113.7 mmol/L。2007 年4 月10 日肝脏穿刺病理所见：肝组织肝细胞水肿、淤血、坏死、萎缩，肝血管腔狭窄。免疫组化：HBsAg（-），HBcAg（-），HCV（-），EBV（-），CMV-EA（-），CMV-LA（-）。随访2 个多月后，患者于外院复查肝功：ALT 为482 U/L、AST 为401 U/L、GGT 为1251 U/L、ALP 为669 U/L、TBiL为546.5 mmol/L、DBiL 为503.8 mmol/L，后肝功能持续恶化，进展迅速至肝衰竭，于2007 年6 月22 日死亡。

病例2：患者男性，45 岁，因“原发性肝癌乙肝肝硬化”于2006 年2 月17 日在解放军总医院第三医学中心行原位肝移植术，术后病肝病理肝细胞肝癌。术后抗排斥反应方案：他克莫司+西罗莫司，术后1 个月化验肝功能各项指标基本正常后出院。2006 年10 月18 日常规复查腹部超声显示：肝内占位性病变，腹部CT 显示：肝内左叶及右叶均可见占位性病变，AFP 为333 ng/ml。2006 年10 月19 日开始行伽马刀放疗，52%等剂量450 cGy，共10 次，两个病灶同步治疗，至2006 年10 月29 日放疗结束。放疗期间，出现轻度胃肠道反应，但化验肝贤功能均正常。2006 年12 月22 日开始给予辅助化疗，第1 次化疗方案为奥沙利铂+ 5-氟尿嘧啶，化验他克莫司浓度为4.3 ng/ml，雷帕鸣浓度为5.5 ng/ml，停用他克莫司；因出现3 度骨髓抑制，第2 个疗程化疗方案改为：奥沙利铂+卡培他滨，停用西罗莫司，期间多次复查肝贤功能正常。2007 年02 月07 日拟进行第3 次化疗，但化验肝功：ALT 为683 U/L、AST 为583 U/L、GGT 为232 U/L、ALP 为147 U/L，因出现肝功能异常，暂停第3 次化疗，加服他克莫司2 mg/d，同时药物保肝治疗，复查肝功肝酶指标无明显下降，他克莫司浓度为5.4 ng/ml，化验HBsAb 为0 U/ml，HBcAb 为169.2 mIU/L，乙型肝炎核心抗体为11.76，乙型肝炎e 抗原为4.145，乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV） RNA 正常，HBV-变异阴性，甲型肝炎抗体、丁型肝炎抗体、戊型肝炎抗体、CMV、EB 病毒、疱疹病毒无异常，HCV RNA 正常，自免肝抗体谱、免疫球蛋白等均为阴性。2007 年3 月3 日出现乏力，纳差，精神差，腹部CT 显示：肝内左叶可见占位性病变，胸部CT 显示：右侧少量胸腔积液。2007 年3 月5 日肝脏穿刺病理所见：肝细胞点状坏死、凋亡，肝窦淤血。经加强保肝、利尿治疗后复查肝功：ALT 为440 U/L、AST 为696 U/L、GGT 为99 U/L、ALP 为198 U/L、TBiL为504 mmol/L、DBiL 为417 mmol/L。随访1 个多月后，患者于解放军总医院第五医学中心出现肝功能持续恶化，进展迅速至肝衰竭，于2007 年4 月13 日死亡。

2 讨 论

肝移植术后恶性肿瘤复发患者的治疗原则与普通恶性肿瘤患者基本相同，一般采用外科手术切除、放疗、化疗、靶向药物及免疫等治疗方法。放射治疗（radiation therapy，RT）在原发性肝癌和转移性肝癌治疗中有着很重要的作用，尽管RT 在治疗肝癌方面取得了重大进展，但辐射诱导的肝病如放射性肝炎仍然是一个担忧和挑战。

放射诱导肝脏疾病（radiation induced liver disease，RILD）是RT 的重要并发症之一，也是限制增加位于肝脏周围肿瘤的辐射剂量和再照射的主要因素之一。RILD 也称放射性肝炎，是由辐射引起的一种亚急性肝损伤［3］。赵水喜等［4］将RILD定义为肝脏经放射治疗后，出现恶心、呕吐、厌油、食欲缺乏或进行性加重，出现至少2 倍血清碱性磷酸酶升高，伴查体发现非肿瘤性腹水、肝脏进行性肿大或转氨酶升高为正常值上限及治疗前水平的5 倍以上。而放疗后患者无明显异常体征，只有受照射部分肝脏的影像学改变定义为放射性肝损伤（radiation induced hepatic injury，RIHI）。RILD 通常发生在放疗完成后的2 ～6 个月，但也有在放疗后的2 周和放疗后的7 个月被报道出来［1］。通常认为平均辐射剂量30 Gy 是比较安全的，但对于肝功能不正常的患者，肝脏的辐射耐受性较低，这些患者更容易发生RILD。RILD 有两种临床类型。① 典型的RILD：通常在全（或接近全）肝脏放射性治疗后的4 个月内发生，表现为体重迅速增加、腰围增加、肝肿大、腹水、偶尔出现右上腹部不适、碱性磷酸酶的升高与其他肝酶不成比例［5］；② 非典型的RILD：通常定义为有潜在慢性肝病基础如病毒性肝炎或肝硬化的患者肝脏放疗后出现的肝炎，其肝毒性表现与典型RILD 不同，肝功能下降，转氨酶显著升高（至少为正常上限的5 倍）或黄疸，称为非典型RILD。经典的RILD 和非经典的RILD 都有可能危及生命［6］。RILD 的病理表现为典型的肝静脉闭塞性疾病（veno-occlusive disease，VOD）。其特征是肝脏胶原蛋白增生，中心静脉、小叶下静脉和中心叶窦内红细胞瘀滞充血，肝细胞因血管充血缺氧死亡，致大部分小叶中心肝细胞缺失［7］。回顾分析2 例患者，病例1 肝癌肝移植术后复发，经化疗、放疗治疗，期间肝功能均正常，在放疗后2 个月，出现乏力、纳差、右上腹部疼痛，复查肝功能异常，结合腹部超声、CT 及肝穿刺病理结果，排除病毒性肝炎急性发作、梗阻性黄疸、肝内肿瘤进展、药物性肝损伤等疾病，诊断RILD。病例2 患者经放疗、化疗治疗后，肝右叶肿瘤有所控制，但出现肝功能异常，治疗过程中考虑肝功能异常不排除化疗药物或急性排斥反应引起可能，停止化疗、适当调整免疫抑制剂药物剂量并加强保肝治疗后，肝功能未见好转，继续保肝治疗1 个月后复查肝功能肝酶指标仍未下降，排除药物性肝损伤、排斥反应，并结合肝穿刺病理所见，诊断RILD。

放射性肝损伤的发生与肝脏受照射剂量、照射范围、肝脏体积及功能储备、肝脏基础疾病、营养状态等均有关［8］。有研究表明［9-11］，以前接触过全身治疗，特别是细胞毒性化疗，或肝脏肿瘤后手术切除，均与肝损伤有关。另有研究已证明，肝硬化患者患RILD 的风险较高［12-13］。2 例患者在接受肝移植手术后，虽肝功能基本恢复正常，但肝脏肿瘤复发，肝功能紊乱，储备功能下降。随后经全身治疗，即药物化疗，以及经过大剂量放疗后，本来肝脏已潜在性受损伤，当肝脏再次受到打击后，很快出现肝功能显著异常。

腹部彩色多普勒超声可以显示腹水、肝肿大、门静脉血流情况以及有无血栓形成，腹部增强CT 可显示正常肝组织与病变肝组织密度及血流差异，腹部MRI 因含水量差异在T1、T2 加权图像信号下分别呈现不同显像。但RILD 在影像学上无明显特征，除非肝硬化严重，引起明显肝肿大，或有腹水。Cheng 等［14］提出，RILD 是一种排除性诊断，腹水穿刺及对穿刺液成分分析等亦可有助于诊断RILD。肝脏活检对于RILD 诊断也有重要意义［3］。2 例患者虽没有明确的RILD相关的腹部影像学支持证据，但结合肝脏活检病理所见，基本可排除其他疾病引起肝功能异常的可能，为RILD 的诊断提供了辅助检查依据。另外，Eduardo 等［15］研究表明，可利用腹腔镜诊断RILD，一方面可将采样误差最小化，并排除肝和腹膜肿瘤转移，从而加快诊疗进程。另一方面，腹腔镜可提供更好的肝和腹膜的宏观图像，提高肝活检的产量。而且明显的腹水是经皮肝活检的禁忌证，因此可考虑采用腹腔镜检查提供诊断。但考虑到腹腔镜操作复杂，风险较高，目前临床应用其诊断RILD 使用率低，但仍为RILD 诊断提供了一种新思路。

到目前为止，RILD 的治疗没有建立相应的标准。当检测或诊断RILD 后，通常是保守治疗，使用利尿剂、腹部穿刺和类固醇激素的对症支持治疗。与慢性肝病治疗类似，限制液体和钠盐摄入量，以及其他保守治疗措施可能会延迟肝衰竭的进展。慢性病毒性肝炎患者的RILD 病死率为10%～76%，这强调了RT 治疗后维持肝功能正常的必要性［6］。目前很多研究认为［16-18］，肝脏立体定向放射治疗（stereotactic radiotherapy of the liver，SBRT）对肝癌患者是一种有前途、较安全的治疗方法，可将高剂量的辐射传递到小体积范围内，并明显使得周围正常肝脏组织避免受到照射，它是放射治疗技术的一种演变，这对放射治疗医师有重要的参考意义。近期中国香港玛丽医院Au 等［19］报道的一项小样本研究表明，SBRT 对移植后肝内HCC 复发具有有效的局部控制，不会对移植物功能产生不利影响，完全缓解率为55%，部分缓解率11%，经过中位数随访后持续15.5 个月，无3 级及以上毒性，也无移植物功能障碍。这表明SBRT 对肝移植后肝癌复发的治疗安全度是较高的，对未来的研究和治疗有很好的指导意义。另外，呼吸运动是放疗过程中运动和形变的主要原因，目前有多种技术如呼吸控制技术、实时追踪技术、腹部加压结合4D-CT 确定内靶区技术、门控技术等均可减少其影响。回顾2 例病例，患者治疗过程中可能呼吸运动控制不佳，治疗配合度差，加上当时放疗技术条件有限，导致放疗时肝脏正常组织接受较多照射，分析可能也是引起RILD 的原因之一。而许多有前途的治疗方法，包括转化生长因子-β（transforming growth factor-β， TGF-β） 抑制剂治疗、Hedgehog（Hh）抑制剂治疗、肝细胞移植和骨髓衍生基质细胞治疗等方法，目前正在进行研究，有助于将来治疗RILD［6］。

综上所述，对于有肝脏放疗史的患者，应高度注意放射性肝炎的发生。由于肝脏肿瘤局部放射治疗导致肝脏损害，常发生于放疗后2 ～6 个月内，甚至数年之内。所以在放疗后2 ～6 个月内，如突然出现黄疸伴其他肝酶升高，在排除其他病因所致的肝损害以后，要考虑放射性肝炎。此病预后不佳，多数可预防，一旦出现后一般保守治疗基本无效，患者多在 1 ～3 个月内死于肝功能衰竭。因此，在进行放射治疗前，应严格掌握放射剂量、照射范围，对原有肝脏疾病、营养状态差或曾接受化疗的患者，可酌情减少放射剂量，定期检查肝功能，并密切观察病情变化，以便能早发现、早治疗。