老年银屑病的治疗进展

商福民，张庆伟

（1.山东省新泰市人民医院，山东 泰安 271299；2.山东省新泰市皮肤病防治所，山东 泰安 271299）

银屑病是一种慢性炎症免疫相关性疾病，目前发病机制不明确。银屑病的发病年龄具有双峰性特点，第一个高峰出现在（16～20）岁，第二个高峰出现在（57～60）岁，但也有报道银屑病发病高峰在（60～69）岁。在随着老龄化社会的步入，老年银屑病患者在皮肤科门诊的诊疗比例逐年增加，大约10%的银屑病患者病人是老年人，这些病人在治疗方面可能具有挑战性[1]。与年轻患者比较，老年银屑病患者可能有多种共病比如心血管疾病、糖尿病、血液系统疾病、消化系统疾病、精神疾病等，有时需要多种药物治疗，多药治疗方案可能会增加潜在药物相互作用的风险。另外，老年患者在无论在组织器官还是细胞分子水平都出现了退行性改变，引起药代动力学和药效学机制的重要改变，从而增加药物不良事件的易感性[2]。此外，随着年龄的增长，老年人的免疫系统会逐渐出现功能性损伤, 这一过程被称为免疫衰老，除导致多个器官的进行性功能损害外，还会增加老年人对感染和自身反应的易感性[3]，目前有许多不同的治疗方法可用于老年银屑病的治疗，但没有在治疗方面比较详细的综述，因此十分有必要概述近年来有关老年银屑病的治疗进展。

1 局部治疗

1.1 外用药物治疗 由于外用药对系统影响较小，是老年银屑病的一线疗法[2]。考虑到老年人的特殊生理特点及皮肤厚度变薄等特点，使用糖皮质激素可能出现皮肤萎缩、多毛、继发感染、反跳现象等不良反应的风险增高，因此老年银屑病患者应谨慎使用糖皮质激素[4]，维A酸类药物他扎罗汀[5]在治疗银屑病方面取得明显效果，既可以单独使用，也可以与糖皮质激素合用，但是其对皮肤有较强的刺激性，可引起干燥，瘙痒、灼热等自觉症状，导致老年患者用药的依从性降低。有报道表明，糖皮质激素与维生素D类似物合用在老年寻常型银屑病治疗中取得较好疗效，提高了老年患者的依从性和耐受性[6]，但也要注意卡泊三醇引起高钙血症的风险。另外，老年银屑病患者发生在腋窝、腹股沟等皮肤薄嫩处的皮损，要避免使用糖皮质激素及维生素D类似物，以免出现激素不良反应及刺激症状，可以选择他克莫司或吡美莫司[7]。在选择上述外用药物治疗的同时，可加用具有润肤、修复作用的外用制剂，既可以促进药物吸收提高疗效，又能修复皮肤屏障功能[8]。具有润肤作用的外用药既可以减少药物不良反应，也可以达到控制银屑病的目的[7]，尤其对于老年患者更适用。多磺酸粘多糖乳膏[9]具有保湿、抗炎、修复皮肤屏障等多种作用，在治疗银屑病方面取得了较好疗效，人们认为也可以用于老年银屑病的治疗。总之，外用药物治疗是老年银屑病患者的首选治疗，可以选择一种药物与润肤剂合用，既可以提高疗效，也能减少不良反应。

1.2 光疗 虽然外用药物作为老年银屑病患者的一线治疗方法，如果单独应用治疗效果往往不理想，光疗尤其是NB-UVB，对于那些不能通过单独外用药物改善的老年银屑病患者可能是一种安全的治疗方法[10]。近年来，NB-UVB应用于治疗银屑病取得了较好的临床疗效。波长为311nm左右的窄谱中波紫外线穿透性强，能有效地诱导真皮中的T淋巴细胞凋亡、抑制表皮细胞增殖、有效调节银屑病患者Th1/Th2表达失衡，进而减轻患者皮损程度。有研究[11]显示，NBUVB治疗可使皮损持续改善和显著减少，大约75%患者减少了糖皮质激素及系统疗法的使用，这相当于为这些患者节省大量的系统及局部用药成本[12]。虽然很多临床研究未将＞60岁的老年人纳入观察样本，但是Martin等人[13]指出，NB-UVB光疗对老年人的安全性和有效性与在非老年人群中观察到的安全性和有效性相似。小群体患者的临床经验也证实了NB-UVB光疗至少在短期内对老年患者是安全有效的[14]。另外，老年患者频繁地与医疗和护理专业人员的人际接触，有利于提高老年人抵抗疾病的信心，对于疾病的恢复也是有益的。因此对于老年银屑病患者的治疗，NB-UVB光疗可以作为首选方案[15]。但是皮肤干燥是老年患者的最常见问题，过度干燥导致屏障功能衰退，降低对皮肤的保护能力，造成表皮细胞更替加快及原发皮损扩散。张玉杰等[16]的一项NB-UVB治疗老年银屑病的的临床研究中发现95例患者在照射（2～3）次后均出现皮肤干燥，89例患者出现红斑，笔者认为联合使用具有润肤作用的外用药十分必要。此外，还必须考虑到发生光损伤皮肤的风险以及光化性角化病的高发病率，皮肤癌前期病变或皮肤癌病史、以前光疗治疗的次数（最大150次PUVA和300次 NB-UVB）以及光敏剂的使用被认为是老年人群中此类治疗的禁忌症[17]。总之，NB-UVB治疗老年银屑病安全、经济，副作用较少，是老年银屑病治疗的理想选择之一，但也要考虑照射次数上限，避免长期不良反应发生。

2 系统治疗

2.1 甲氨蝶呤 甲氨蝶呤是目前唯一在老年人中进行临床试验的传统药物[18]，尤其对于中重度银屑病患者，其有效性得到广泛认可，考虑到老年患者身体各种器官机能的减退，部分还合并各种基础疾病，老年患者甲氨蝶呤的剂量可能需要低于年轻患者。对于肾功能异常的老年患者，任何低于正常范围的肌酐清除值都需要调整甲氨蝶呤的剂量。另外，老年患者血脂升高、肝酶异常和肥胖趋势明显，因此更容易出现肝毒性，尤其与肝纤维化密切有关[19]，如肝功、乙肝、丙肝及肝纤维化指标的检测，最大可能地规避肝功能的损害。甲氨蝶呤最严重的不良反应是骨髓抑制，是导致大多数甲氨蝶呤治疗银屑病中死亡的原因，而老年患者是甲氨蝶呤导致骨髓抑制的风险因素[8]。此外，水杨酸盐和丙磺舒可以导致肾小管降低甲氨蝶呤的清除率，增加其毒性。甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲恶唑、非甾类消炎药等与甲氨蝶呤合用也可以导致体内蓄积，导致不良反应发生[20]，总之，老年银屑病患者在给予甲氨蝶呤治疗时,只要完善相关检测以及考虑到合并症和药物相互作用，老年人就可以安全地使用甲氨蝶呤。

2.2 阿维A 是一种非免疫抑制维A酸类药物，已被证明是一种有效、方便的治疗严重银屑病的的安全药物[21]，阿维A影响银屑病的异常角化过程，调控细胞分化与增殖，抗炎，抑制角质形成和抑制中性粒细胞趋化，达到改善皮损的目的。作为一种维甲酸类物质，阿维A通过诱导细胞分化和成熟起作用，并可能有助于逆转恶性肿瘤的发病机制，因为老年患者有较高的全身恶性肿瘤风险，这对患有银屑病的老年患者尤其重要[22]。尽管阿维A可能导致老年患者血脂升高，但这可以通过治疗管控风险。另外，老年患者都存在皮肤机能减退，皮脂腺分泌减少，容易出现干燥症等症状，阿维A会加重皮肤干燥的情况，因此建议合并使用润肤剂[8]。综上所述，虽然目前还没有关于阿维A治疗老年银屑病患者的研究，但是通过完善相关检查如肝功、肾功、血糖、血脂等，评估用药的可行性，也是一种合理的治疗选择。

2.3 环孢素 在中国银屑病治疗指南中推荐治疗严重及其他疗法失败的中重度银屑病患者[8]。环孢素[23]在治疗上有多种灵活的治疗选择，如间歇短期疗法、救援疗法、持续性长程疗法、交替治疗、联合治疗等，为患者提供个性化的治疗方案，发挥药物的最大效能，减少不良反应，在治疗期间应重点监测血压、肝肾功、血脂、血药浓度等。环孢素最常见的不良反应是肾毒性和高血压[8]，与年轻患者相比，老年患者使用环孢素与肾功能损害的发生率显著增高相关[24]。因此，老年银屑病患者应谨慎使用，可以作为其他治疗手段失败的选择之一。

2.4 生物制剂 ① 肿瘤坏死因子-α拮抗剂（TNF-α拮抗剂）。TNF-α拮抗剂在治疗银屑病过程中主要针对TNF-α单克隆免疫球蛋白G抗体（英夫利昔单抗IFX，阿达木单抗ADA等）和可溶性TNF-α受体（依那西普ETN）两种因子。TNF-α受体拮抗剂在随机临床试验中得到了广泛的研究，但老年人群在实验中占比较少[10]。在一项英夫利昔单抗对27名年龄在（65～85）岁的银屑病患者治疗中发现，其长期治疗65岁以上的患者是有效和安全的[25]。另外一项更大规模的回顾性多中心研究表明，包括老年银屑病患者（n=266）接受英夫利昔单抗、依那西普、阿达木单抗等治疗在内的，不良事件的发生率和类型与年轻患者相似，结论是年龄＞65岁不应是限制TNF-α拮抗剂治疗的条件[26]。在我国没有针对老年患者的临床实验，但在年轻人群中临床实验效果好，副作用主要是上呼吸道感染，在我国指南[27]中明确表示生物制剂治疗的安全性及有效性在老年人和年轻人中无显著差异。因此老年银屑病患者可以安全的选择TNF-α拮抗剂治疗，但由于老年人感染基线高，应首先排除感染、器质性疾病等因素后才可以使用。② 白介素12/23拮抗剂（Anti-IL12/23。乌司奴单抗（UST）是一种针对肿瘤的单克隆抗体白细胞介素-12/23的p40亚单位，是唯一的IL-12/23抑制剂被批准用于中度至重度斑块银屑病[28]。日本[29]的一项研究涉及27名年龄在（75～88）岁的患者，他们在一年多的时间里接受生物制剂治疗，其中22例使用乌司奴单抗，结果表明，乌司奴单抗在老年银屑病患者中显示出明显的疗效，然而也出现8例患者停止治疗：2例发生癌症；1人被转移到医院；另外5人在预防性肺结核治疗后出现骨折、间质性肺炎、脑出血导致死亡、肝病等，应引起重视。总之，大多数的研究已证实乌司奴单抗在老年患者有较高的有效性和安全性[30]，但考虑老年人感染的基线风险较高，需谨慎使用。③ IL-17A拮抗剂。主要包括司库奇尤单抗（SCK）和依奇珠单抗（IXE），这类药物对银屑病患者的疗效非常快，然而，抗IL-17A在≥65岁患者中的有效性和安全性有待深入研究[26]。最近一个关于SCK治疗的高龄患者的病例报告显示，这种药物具有极好的安全性和显著的临床反应[31]。关于在实际生活中使用IXE治疗1年的老年人的临床经验的数据报告没有出现严重的不良事件，表明该药物具有良好的安全性[32]，但也有研究显示，虽然感染率与年轻患者群体相当，但是老年人心血管不良事件的发生率增高[10]。总之，IL-17A单抗可以安全地应用到老年银屑病患者，但仍需要更多的IL-17A单抗治疗老年银屑病相关研究，以避免不良反应的发生。

2.5 小分子抑制剂 用于治疗银屑病的小分子抑制剂中主要包括阿普司特（apremilast）、托法替尼（tofacitinib）、鲁索替尼（ruxolitinib）、巴瑞替尼（baricitinib）和peficitinib，部分在老年银屑病的治疗中有较好的疗效和安全性[33]。由于高血压、血脂水平升高或肾功能和肝功能异常等并发症，老年银屑病患者对使用传统性药物如环孢素、阿维A或甲氨蝶呤等风险较高。虽然生物制剂[26]对老年患者有明显疗效，但安全性和耐受性仍存在争议，一些研究表明，使用生物制剂的老年患者和非老年患者之间的不良事件发生率相当，但其他研究表明老年患者和非老年患者之间的不良事件发生率增加，特别是在感染风险方面。小分子药物是老年银屑病患者一个有前景的治疗选择[33]，它比传统的全身性药物如甲氨蝶呤、环孢素和阿维A具有更好的安全性，与生物制剂相比，小分子抑制剂具有给药方便、成本低廉等优点，对老年患者具有一定的吸引力。由于老年银屑病患者使用小分子抑制剂的数据有限，需要进一步的研究来比较生物制剂和小分子抑制剂之间的安全性和耐受性。

3 结论

随着老龄化社会的到来，老年银屑病患者成为不可忽视的群体，如何治疗老年银屑病是一种新的课题。尽管部分老年银屑病患者可以通过单独外用药物或与NB-UVB联合治疗，可以取得较好疗效，但对大部分的老年银屑病患者，系统药物治疗可能给患者带来更大身体损害。虽然生物制剂给老年患者带来了治疗希望，但由于感染风险及费用高，导致依从性差及利用率低。小分子抑制剂为治疗老年银屑病提供了一种更安全、经济、高效的治疗方法，但仍需要多样本、多中心随机对照试验进一步的验证。