2型糖尿病的药物治疗

刘 燕

（天津市南开区中医医院药剂科，天津 300060）

2 型糖尿病（type 2 diabetes，T2DM）的治疗需要终身服药。T2DM 患者血糖如果控制不佳，会诱发多种并发症，危及患者的生命安全[1]。目前，治疗T2DM 主要遵循长期的综合性治疗，以控制血糖水平，确保血糖水平保持平稳。近年来，随着对T2DM发病机制的不断深入研究，糖尿病药物治疗也取得一定进展，新型药物较多[2]，正确认识药物，并合理选择药物对疾病的治疗至关重要。本文对不同药物治疗T2DM 的进展进行综述，旨在为T2DM 的有效治疗奠定基础。

1 促胰岛素分泌药物

1.1 磺脲类药物 磺脲类药物是T2MD 患者早期药物治疗首选，可直接口服，刺激胰岛B 细胞分泌胰岛素，与胰岛B 细胞特异性受体结合，从而实现抑制细胞膜的作用[3]。研究显示[4]，磺脲类药物具有降低糖化血红蛋白水平的作用。马淑芳[5]的研究采用格列齐特药治疗T2MD 患者，结果显示治疗有效率较高。但是随访6 个月后临床不良反应发生率较高，主要表现为恶心、呕吐、低血糖，患者耐受性和治疗依从性受到一定影响，但停药给予对症处理后，症状快速缓解。目前，常用的磺脲类药物包括格列齐特、格列美脲、格列喹酮以及格列苯脲等。研究显示[6]，磺脲类药物初始治疗T2MD 应选择小剂量，并依据血糖控制情况调整剂量，以达到最佳效果，但是在应用过程中应重视观察不良反应。总之，磺脲类药物治疗T2MD 效果确切，但是远期安全性较差，应加强观察不良反应，并及时给予对症处理，以确保临床用药安全性。

1.2 非磺脲类药物 非磺脲类药物与磺脲类药物结构不同，作用部位不同，但药效受体、作用机制上无实质性差异[7]。T2MD 患者采用非磺脲类药物控制血糖，主要是抑制腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）依赖性钾通道，促进钾离子外流，刺激胰岛B 细胞极化，最终分泌胰岛素。在王晓茜等[8]的研究显示，该类药物可显著改善血糖水平，尤其是对降低餐后血糖具有显著效果。该类型药物临床常见的有瑞格列奈、那格列奈等。姚璐等[9]采用瑞格列奈治疗肥胖T2MD 患者，结果显示血糖水平显著降低，且无严重不良反应发生。轻微的恶心、呕吐、皮疹反应，停药后可自行缓解。因此，非磺脲类药物治疗T2MD 效果理想，安全性良好。

1.3 肠促胰岛素 肠促胰岛素主要有胰岛血糖类样肽、二肽激肽酶-Ⅳ抑制剂、胰高血糖受体拮抗剂。胰岛血糖类样肽治疗T2MD 患者可有效抑制肝脏葡萄糖排出量，以减少胃排空量，增加饱腹感，以减少患者进食，实现控制体重的目的。白银涛等[10]的研究发现该类药物产生作用时会对血糖浓度产生非常高的依赖性。但随访观察，发现在血糖降低后，产生的作用也会减弱。因此，采用该类型药物治疗T2MD，还可以一定程度避免低血糖的发生。常见胰岛血糖类样肽药物有利拉鲁肽、埃塞那肽、依西那肽。哈斯等[11]的研究中，分别采用格列齐特和利拉鲁肽治疗T2MD，结果显示利拉鲁肽治疗患者空腹血糖（FBG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、体质量（BMI）均低于对照组（P＜0.05）。由此表明胰岛血糖类样肽药物治疗T2MD 效果确切，可显著改善血糖水平，并减轻体重。但由于是单中心研究，样本量相对较少，研究结果可能存在一定局限性。而二肽激肽酶-Ⅳ抑制剂治疗T2MD，可使机体胰岛血糖素样肽水平升高，促进胰岛素分泌。目前已有研究证实，二肽激肽酶-Ⅳ抑制剂可显著降低血糖水平，且不会出现低血糖现象。黄云鸿等[12]采用西他列汀治疗T2MD，结果显示治疗总有效率高达92.19%，血氧水平显著下降，治疗3 个月后，血糖水平趋于正常，表明二肽激肽酶-Ⅳ抑制剂治疗T2MD 效果确切，血糖水平控制理想。而胰高血糖受体拮抗剂是通过与胰高血糖素竞争受体，以阻断胰高血糖素，降低血糖。总之，肠促胰岛素类药物治疗T2MD 具有良好的效果，并且已在临床广泛应用，但是具体的应用还不存在问题，需要临床深入的探究予以完善，从而更好的发挥治疗效果。

2 胰岛素增敏剂

2.1 双胍类药物 双胍类药物主要是作用于HbA1c，可减少肝糖异生与肝糖输出，降低脂肪酸氧化率，在无氧糖代谢方面具有显著的效果[13]。同时还可以增加葡萄糖转运能力，增强外周组织糖利用率，有效减少和阻止肠道对葡萄糖的吸收。研究显示，双胍类药物对超重高血糖患者，不能实现降糖作用，且单独应用不会引起低血糖现象，比较适用于肥胖或超重患者。常用药物为二甲双胍，且全球糖尿病防治指南中指出[14]，T2DM 患者初始治疗药物，首选二甲双胍。李有佳等[15]研究分别采用二甲双胍片和达格列净片治疗肥胖T2MD 患者，结果显示使用二甲双胍片患者FBG、HbA1c 显著低于达格列净片，且不良反应发生率低于对照组（P＜0.05）。由此提示，二甲双胍片对于肥胖T2MD 患者效果更为确切，可显著降低血糖和糖化血红蛋白水平。但是存在不良反应发生风险，尤其是乳酸性酸中毒，是一种比较严重的别反应。

2.2 噻唑烷二酮类 噻唑烷二酮类是一种新型胰岛素的药物，与其他药物的间接作用，其影响机制较为直接。该类药物可直接作用于T2DM 肥胖患者的肝脏、肌肉、脂肪组织，提高胰岛素在各组织中发挥作用[16]。改变体内脂肪酸流动方向，由肌肉阻滞转变为皮下脂肪，可减少炎性反应，继而动脉粥样硬化斑块的发展受到抑制，使T2MD 心血管并发症与胰岛素抵抗的发生率也会降低。研究显示[17]，该药物不会对分泌胰岛素造成刺激，不会引起低血糖症状。目前，临床代表性药物有曲格列酮和罗格列酮，前者存在致死性肝损害，临床应用较少。后者虽已用于临床，但是经验较少，具体的有效性和安全性需要临床进一步探究证实。

3 抑制碳水化合物吸收药物

3.1 淀粉不溶素 T2MD 患者采用淀粉不溶素治疗，主要是减少胃排空速度，增强营养物质吸收，通过该类反应，可最大化减少患者因食物引起的胰高血糖素释放[18]。但是该类药物处于试验阶段，具体的应用效果尚未明确，需要今后不断的研发证实。

3.2 α-葡萄糖苷酶抑制剂 α-葡萄糖苷酶抑制剂治疗T2MD，主要是在小肠黏膜刷状缘竞争性抑制葡萄糖淀粉酶、麦芽糖酶等，以减少或延缓葡萄糖和果糖在肠道吸收，从而降低餐后血糖水平[19]。但是该药物对乳糖无抑制效果。目前已将T2MDα-葡萄糖苷酶抑制剂作为第三类降糖药，常用的包括伏格列波糖、阿卡波糖，以上多肽类药物在降低空腹血糖与餐后血糖方面具有显著效果。蒋燕等[20]研究指出，采用格列波糖治疗非肥胖T2MD，空腹血糖、餐后血糖显著降低，低血糖发生率为1.28%，胃肠道反应为6.08%，表明这种药物治疗T2MD 具有显著的效果，且安全性较高，低血糖发生率也非常低。此类药物可从小剂量开始服用，1 个月后逐渐增加剂量，可有效减轻胃肠道反应，提高患者耐受性。因此，T2MD 采用α-葡萄糖苷酶抑制剂治疗具有良好的有效性和安全性，为了减少不良反应，初治可从小剂量开始。

4 胰岛素

对于运动、饮食、口服降糖药物综合治疗无效果，且伴有胰岛β-细胞功能衰退、慢性并发症T2MD 患者，需要给予胰岛素治疗。近年来应用的长效胰岛素有甘精胰岛素、诺和平，每天给予注射治疗，不仅维持胰岛素水平稳定，还可有效控制血糖，预防低血糖的发生[21]。但是也存在低血糖发生风险，严重低血糖会造成致命性损伤，会对中枢神经系统造成不可逆损伤。因此，必须重视血糖监测，预防并发症。目前，胰岛素治疗临床治疗风险相对较小，合理应用可有效抑制糖尿病患者微血管并发症，提高患者生活质量和生存期。韩秀平等[22]研究采用短效联合长效胰岛素治疗，每天早晚各1 次，结果显示空腹血糖、餐后2 h 血糖、HbA1c 达标率均高于对照组（P＜0.05）。同时Sattar N 等[23]采用强化胰岛素治疗T2MD，即三餐前注射短效胰岛素，睡前注射中效胰岛素，结果显示患者血糖水平基本趋于正常状态。由此可见，胰岛素治疗T2MD 具有良好的效果，尤其是采用长效和短效胰岛素联合治疗，可实现良好的治疗效果。但是在保证治疗效果的同时应尽量减少胰岛素用量。因此，联合治疗成为新的治疗方向。王晶璞[24]研究显示，采用短效胰岛素联合二甲双胍治疗T2MD 可提高总有效率，且胰岛素用量减少25.00%，说明胰岛素联合其药物治疗T2MD 不仅可减少胰岛素用量，而且可提高疗效。此外，胰岛素泵可将机体胰岛素分为基础胰岛素和进食后胰岛素，通过设定量单元，以每小时为单位供应机体，可有效保持确保患者血糖水平处于正常水平[25]。但是胰岛素泵价格昂贵，临床适用性较小，难以在临床推广应用。总之，胰岛素治疗是治疗T2MD 的一个新的里程碑式进步。

5 酶靶点调节剂

5.1 糖原合酶激酶-3（GSK-3）GSK-3 是一种酸酸蛋白激酶，经过胰岛素通路后抑制糖原合成，并干扰胰岛素受体下游信号传导，经过葡萄糖转运蛋白易位以完成骨骼肌糖转化调控[26]。因此，GSK-3 抑制剂说降低糖原合酶磷酸化的作用，可改善肝糖原合成，是T2MD 的新型靶点，但目前尚处于研究阶段，具体的临床应用效果，还有待深入的研究和探索。

5.2 蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）PTP 属于蛋白质络氨酸磷酸酶，可阻断胰岛素刺激的受体络氨酸磷酸化，进而影响胰岛素受体1 磷酸化，从而减少血液中的葡萄糖进行正常组织，导致糖脂代谢紊乱，进一步诱发糖尿病[27]。从该作用机制分析，PTP-1B 在胰岛信号传导中具有重要作用。因此也可以作为糖尿病治疗新靶点。

总之，对于T2MD 患者来说，随着临床对T2MD的病理机制的更加深入了解，针对不同机制引发T2MD 的酶靶点调节剂研究层出不穷，虽然每种靶点的作用机制不同，但均以控制血糖、降低糖尿病并发症为主旨。希望在今后的研究中，不断解决问题，将新型酶靶点调节剂应用于临床，为T2MD 患者的治疗带来福音。

6 中药治疗

从中医学角度分析，T2MD 属于“消竭”范畴，饮食不节，加劳累过度，消竭经久不愈，耗气伤阴，导致气阴两虚。治疗应以滋阴益气，健脾为主，兼以活血祛瘀为治疗原则。益气健脾化痰具有扶正祛邪，散结、理气、解郁，化痰消瘿功。王荣等[28]的研究采用二甲双胍联合七味白术散合补阳还五汤（观察组）治疗T2MD，结果显示观察组血糖达标时间短于对照组，且FBG、P2-hBG、HbA1c 均低于对照组（P＜0.05）。由此表明中药与西药联合治疗，可互相促进，增强临床降糖效果，发挥联合效应，进一步提高临床治疗疗效。当前临床T2MD 临床应用中药种类较多，合理选择联合应用以降低不良反应发生。总之，T2MD 采用中药治疗具有一定效果，值得临床应用。

7 总结

T2MD 临床药物治疗种类繁多，不同药物具有各自的优缺点。同时随着药物的不断发展，药物种类也不断增多，除过双胍类与磺脲类主导型药物，可供T2MD 临床选择的新型药物也在不断增加。传统降糖药物经过长时间的研究，其疗效和安全性有一定的临床基础。新型降糖药物虽然具有显著的临床应用优势，但是缺乏大样本、长时间随访研究，其有效性和安全性存在争议。而新靶点降糖药物为T2MD的治疗提供了新的方向，但是诱因T2MD 发病机制复杂，涉及较多受体和酶，应用具有一定的局限性，甚至诱发较多全身不良反应。因此，如何提高T2MD治疗疗效，确保用药安全仍然是，今后T2MD 药物研究的重中之重。同时在临床药物选择中，依然必须结合患者实际病情科学合理选择，以提高用药安全性和有效性。