癫痫发病机制及治疗研究

张立群

（天津医科大学总医院神经内科，天津 300050）

癫痫（epilepsy）是常见的脑部疾病，是一种持续存在的能产生癫痫发作的脑部持久性改变，会同步表现出相应的神经运动、感觉、意识、自主神经、精神等不同程度障碍，严重影响患者的生活质量[1]。为大脑神经元异常放电引起的短暂性脑功能失常。研究显示[2]，癫痫是仅次于脑卒中、老年痴呆的一种可发生于各个年龄段人群的慢性疾病。癫痫的发作会伴随产生情绪、家庭、职业等一系列社会心理问题，对患者正常生活造成严重的影响[3]。因此，研究癫痫发病机制，并寻找有效、安全控制和治疗癫痫的方法具有重要的临床和社会意义。癫痫发病机制复杂，是由于中枢性神经系统的兴奋性和抑制性失衡所致，而造成这种兴奋和抑制不平衡主要与离子通道、神经递质失衡、遗传和免疫异常密切相关。治疗主要是控制癫痫的发作，但是仍有约30%以上的患者治疗无效[4]。因此，加强对癫痫发病机制的探索，寻求理想的治疗方法是当前迫切需要解决的问题之一。本文以下对癫痫发病机制、药物治疗、手术治疗、基因和细胞移植治疗以及其他疗法进行综述。

1 发病机制

1.1 离子通道 离子通道是体内可兴奋性组织兴奋性调节的结构基础，与癫痫的发生密切相关[5]。另有研究显示，癫痫是一种离子通道疾病，可能是由于编码离子通道蛋白基因发生突变，导致离子通道功能发生改变，从而造成神经组织兴奋性或抑制性异常改变，进而导致癫痫的发作[6]。离子通道功能是选择性允许相应的离子通过，当前已经发现与癫痫相关的离子通道有钠、钾、钙离子通道。离子通过离子通道后会引起细胞膜电位变化，从而发生神经元兴奋或抑制。Benedictus MR 等[7]的研究发现离子交换不平衡也会造成离子通道疾病，即阴离子或阳离子诱导发生的癫痫。离子通道中被超极活化的环核苷酸（HCN）门控通道与颞叶癫痫发作相关[8]。孙宏等[9]研究发现HCN 通道的下调和蛋白质表达均会引起离子浓度下降，进而使神经元过度兴奋，诱发癫痫发作。总之，癫痫的发作可能是由多个离子通道引起，但其最后通路相同，均是电解质分布和转运异常改变，导致离子通道功能紊乱，进一步使神经元过度兴奋，引起癫痫的发作。

1.2 神经递质失衡 研究显示[10]，癫痫患者神经递质（氨基酸、单胺类）较正常人增多。而神经递质是中枢神经系统主要的兴奋性和抑制结构，神经递质失衡与癫痫的发作密切相关。Peljto AL 等[11]的研究发现，癫痫的发作可能与谷氨酸早期胞内合成增加、后期胞外释放相关。段淑娟[12]的研究对癫痫患者与体检健康者脑脊液中神经递质进行比较，发现癫痫患者脑脊液中氨基丁酸水平低于健康者，且氨基丁酸水平与癫痫发作频率存在相关性。目前，抗癫痫治疗是通过提高癫痫患者脑脊液氨基丁酸水平，以改变其相应的离子通道，产生早期抑制性突触后电位，通过其兴奋性或抑制性来控制癫痫的发作。因此，氨基丁酸受体参与了癫痫的发作，且相关配体门控氯离子通道受体也可能与癫痫发作相关，但相关作用机制尚未明确。总之，癫痫的发作与神经失衡密切相关，尤其是与氨基丁酸水平、谷氨酸受体、关系更为密切。

1.3 免疫及炎症因子 目前，已经有研究显示免疫反应与癫痫的发生、发展有密切关系。可能是由于免疫反应改变了癫痫发生阈值，促进了突出重建，从而增加神经兴奋性，造成血脑屏障损伤，进一步诱发癫痫的发生[13]，可见，免疫反应参与癫痫的形成与发展。Hanak TJ 等[14]对癫痫患者免疫功能的研究显示，癫痫患者免疫功能紊乱率显著高于其他人群，且T3、T4、T4/T8 细胞水平低于正常人群，T8 细胞水平高于正常人群（P＞0.05），说明免疫反应与癫痫的发作可能有关。炎症因子是免疫反应和炎症反应的主要调节者，提示炎症因子水平的改变，均可能影响神经元变性，进而诱发癫痫的发作。因此，癫痫的发作与免疫反应和炎症细胞因子密切相关，但具体的作用机制还有待进一步探究。

1.4 分子遗传机制 癫痫与遗传基因具有一定的复杂关系，且可能与多种基因变化相关。部分癫痫综合征患者可能是由于编码离子通道蛋白基因突变造成神经元过度兴奋引起的，而基因突变可能包括单或多基因突变、染色体异常、线粒体突变等。在张薇[15]的研究显示，GABAa 受体突变与儿童失神癫痫、常染色体显性遗传青少年肌阵挛癫痫、常染色体显性遗传与发热性癫痫相关，可能是由于以上疾病存在如遗传易感性和环境因素等共同的发病机制。但是具体的病理学作用机制有待进一步探究。虽然现代分子生物学发展可为癫痫相关多基因遗传病易感基因提供参考，但是影响环境因素仍然难以预测。

2 治疗

2.1 药物治疗

2.1.1 西药治疗 癫痫西药治疗主要包括苯妥英钠、丙戊酸钠、卡马西平。随着近年来不断的发展，新型抗癫痫药物不断涌现。新型抗癫痫药物由常规药物基础上发展起来，不良反应少，药物相互影响小，备受关注。常用的有拉莫三嗪、托吡酯、奥卡西平、加巴喷丁、左乙拉西坦，其中托吡酯主要用于部分性发作、全面强直阵挛发作及婴儿痉挛症的治疗，是临床广谱抗癫痫药物。拉莫三嗪临床多用于各种类型儿童癫痫治疗。有报道指出[16]，奥卡西平通常应用于成人部分性癫痫单药治疗或部分性癫痫或继发全身性发作的成人和4～16 岁儿童辅助治疗加巴喷钉属于人工合成抗癫痫药，主要用于辅助治疗部分性发作、全面强直阵挛性发作等[17]。左乙拉西坦主要用于部分发作和全面强直阵挛性发作、肌阵挛发作治疗。因此，严格掌握新型抗癫痫药物的适应症，是治疗不同类型癫痫药物选择的关键。癫痫患者并不受单一致病机制的影响，而是多种障碍迸发的结果。因此，联合用药可能通过不同作用机制发挥效果，有效促进治疗效果。张玥等[18]研究采用丙戊酸钠和丙戊酸钠与托吡酯联合治疗癫痫患者，结果显示两者药物联合治疗不良反应少，具有良好的治疗安全性。同时可有效控制癫痫的发作，具有确切的应用可行性。说明联合用药有助于控制病情发展，提高患者生活质量。但是联合用药方案较多，如何科学合理选择联合用药及其疗效至今尚未有统一的原则和标准，还需要临床今后不断的探索，以期为癫痫的治疗带来福音。

2.1.2 中药治疗 目前，关于癫痫的病机认识存在差异，从而辨证论治也各不相同。中医药治疗癫痫有较好的疗效，药效持久、副作用小，有效发挥西医治疗的不足。目前诸多学者认为中西医药联合治疗癫痫具有良好的疗效。覃州莲等[19]研究采用栝蒌桂枝汤加减联合抗癫痫西药治疗难治性癫痫，结果显示观察组癫痫发作次数、持续时间、癫痫症状评分均小于对照组（P＜0.05）。表明中西医药联合常规抗癫痫治疗，可显著改善癫痫临床症状，预防癫痫发作，缩短癫痫发作时间，有效减轻患者的痛苦。栝蒌桂枝汤具有滋阴养液、潜镇安神、化痰熄风的作用，可促进癫痫症状改善，进一步预防癫痫的发展。中西医药联合治疗，可发挥协同作用，提高治疗效果。聂莉媛等[20]在抗癫痫治疗基础上采用化瘀定痫方治疗癫痫，结果显示临床症状改善，癫痫一定程度控制。癫痫是痰浊瘀血互结阻络闭窍阴阳气血不相顺接，致元神失养神机失用。因此，选用化瘀定痫方治疗癫痫，可发挥祛痰化瘀、止痉宁痫之功功效，进一步实现临床治疗效果。但中西医药联合治疗尚无统一的辨证分型和疗效标准，需要临床探索进一步证实中西医药联合治疗的效果。

2.2 手术治疗 外科治疗包括癫痫病灶切除术、癫痫放电传播途径切断术、神经刺激术等。神经刺激术是当前临床治疗难控制性癫痫发作的有效方法。研究发现[21]，刺激迷走神经、脑深部丘脑前、三叉神经以及敏感性神经等，均可治疗难治性癫痫。毛承亮等[22]研究采用的手术方式为左侧迷走神经电刺激术，结果显示术后1 个月癫痫减少率与1 个月时比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。说明迷走神经电刺激术治疗癫痫患儿反应较好，具有良好的安全性。在周宇航等[23]研究中，对6 例难治性癫痫患者采用病灶切除术治疗，结果显示癫痫症状均可得到完全控制，且致痫灶切除直至皮层脑电监测显示癫痫波消失。提示外口手术切除癫痫病灶对临床难治性癫痫具有一定效果。但外科切除术成功的关键是皮层脑电监，只有精确定位癫痫病灶，才能保证良好的治疗效果。目前，但是临床外科手术治疗癫痫的较少，具体的结论有待临床进一步的研究。

2.3 基因和细胞移植 基因治疗被证明可以抑制大鼠癫痫模型局部新皮层癫痫发作，与手术切除病灶比较，具有更好的临床效果[24]。基因治疗实质上是通过抑制异常表达基因，以控制癫痫发作的一种治疗方法。因此，病毒载体基因治疗和细胞抑制均可抑制癫痫的发作，而新皮层癫痫是临床常见的耐药性癫痫。但是目前，基因治疗癫痫仅处于动物试验阶段，缺乏临床试验，需要今后不断地研究和探索其临床治疗效果。

2.4 其他 心理疗法作为癫痫的辅助治疗方法，在临床中广泛应用。通过缓解患者紧张、焦虑的情绪，提高治疗依从性，促进治疗效果，最终有效控制癫痫的发作。但癫痫发作不是心理情绪障碍所致，因此单纯心理疗法治疗效果有一定的局限性，仅能缓解癫痫症状，不能实现有效的远期治疗效果[25]。免疫功能和炎症因子参与癫痫的发作，但靶向免疫途径的诊断和治疗临床仍然较为欠缺。目前，临床常规免疫治疗主要包括糖皮质激素、干扰素-α、血浆置换、静脉免疫球蛋白等。生酮饮食也是一种治疗耐药性癫痫的有效方法，主要包括低血糖指数饮食、阿特金斯饮食、中链脂肪酸饮食等[26]。生酮饮食治疗是通过终端谷氨酸突触传递作用，以抑制糖酵解，并激活ATP 敏感性钾通道等途径控制癫痫的发作[27]。总之，治疗癫痫方法较多，如何结合患者具体情况，科学选择一种治疗方法或其他治疗方法联合是迫切需要解决的问题之一，也是今后癫痫治疗的方向。

3 总结

癫痫的发病机制可能与离子通道、神经递质失衡、遗传和免疫有密切的关系，但具体的发病机制较为复杂，尚未完全明确。因此，对于癫痫的治疗尚无特效治疗药物。随着药物的研究发展，新型药物不仅不良反应少，且药物间影响小，取得一定的疗效。但是应用必须严格把握适应证，以确保用药的安全性和有效性。手术中神经刺激治疗难治性癫痫具有良好的效果。同时心理疗法、免疫疗法均可改善癫痫症状，控制癫痫的发作。基因疗法通过抑制局部新皮层癫痫发作，实现临床治疗疗效，但是缺乏临床试验研究，具体的效果还需要临床进一步探索。因此，对于癫痫的治疗应结合患者临床症状和实际情况，科学合理选择治疗方法，以控制癫痫。