迷走神经刺激术治疗癫痫的研究进展

刘 星(综述)，董长征(审校)

(1.河北北方学院研究生院，河北 张家口 075000；2.河北省人民医院神经外二科，河北 石家庄050051)

2016年的一项调查研究显示，全球患癫痫人数达6 800万人[1]。其中我国患癫痫人数达900万人，并且以每年60万例的速度持续递增[2]。应用抗癫痫药物是目前的一线治疗方法。目前抗癫痫药物具有20余种，每年都会有新型药物出现，而这些药物作为联合用药会出现上百种组合方法，往往更容易出现药物毒性作用，患者依从性变差，以及对家庭产生更高的经济负担。而且约30%的患者对所选择的抗癫痫药物具有耐药性，难以达到预期效果。难治性癫痫定义为用两种或两种以上的抗癫痫药物进行治疗，仍不能控制癫痫发作。尽管一些难治性癫痫患者通过手术治疗可以终止癫痫的发作，但是并不是所有的癫痫患者都可以进行手术切除。对于那些无法进行手术治疗的患者，比如手术失败的患者、非局部性的癫痫患者[3]，应用迷走神经刺激术(vagus nerve stimulation，VNS)治疗，可以有效地减少癫痫发作，因此研究VNS治疗癫痫意义重大。本研究对VNS的发展背景、迷走神经的解剖及机制、适应证、手术方式、并发症以及生活质量评估进行综述。

1 VNS的发展背景

18世纪末，癫痫发作的原因被认为是静脉扩张充血，因为在癫痫发作时会出现面部潮红和明显的颈动脉搏动。纽约神经病学家詹姆斯·伦纳德·康宁通过机械压迫颈动脉以及电刺激交感神经的办法，来减少心输出量以及脑部血流量，结果发现这种方法可以终止癫痫发作。但是，由于心动过缓、晕厥等不良反应的出现，这种治疗方式并未被广泛应用，最终在19世纪末被抛弃[4]。随后人们在动物身上进行了安全性和有效性的研究后，于1988年开始对人类植入VNS进行评估。这些试验最终表明VNS在降低难治性部分性癫痫患者的发作频率方面略有益处[5]。现代VNS与康宁的治疗理念不同，康宁通过限制颈动脉血流的方法来减少大脑血液的供应，现代VNS被认为通过刺激迷走神经传入纤维到大脑产生更多的选择性中枢效应，同时避免有害的心脏效应。

在欧洲国家经过大量的前期临床试验后，于1997年被美国食品和药物管理局批准为顽固性局灶性癫痫患者的姑息性治疗，截止到2018年，全世界超过10万例癫痫患者植入了VNS设备[6]。

2 迷走神经的解剖学关系

迷走神经是人体中最长、且功能最复杂的脑神经，由80%的传入纤维以及20%的传出纤维所构成[7]。迷走神经起自延髓腹外侧，穿过蛛网膜下腔，经颈静脉孔出颅。按功能的不同分为内脏运动纤维、内脏感觉纤维、躯体感觉纤维以及躯体运动纤维。起自脑干疑核的躯体运动纤维，控制着咽部、腭部以及食管上部的肌肉。喉返神经支配除环甲肌外的喉肌，而喉上神经支配下缩肌和环甲肌。内脏运动纤维起自迷走神经背核，支配颈、胸以及腹腔内脏器的平滑肌运动，比如心肌运动以及腺体分泌等。躯体感觉纤维主要支配耳、脑膜。内脏感觉纤维的胞体位于下神经节内，周围突也分布于胸、腹腔的脏器，用来支配心脏、肺、咽喉和胃肠道，最终投射于孤束核(nucleus tractus solitarius，NTS)。NTS位于延髓背内侧，是一个含有大量分散的神经元的神经丛。早期关于VNS对动物大脑电生理活动的影响的研究表明，刺激迷走神经、NTS及其主要神经元投射可以控制癫痫的发作[7-8]。

3 机 制

虽然VNS的抗癫痫作用机制目前并不完全清楚，但随着近些年来研究的深入，可能与以下几种机制有关。

3.1VNS可能会影响神经递质的释放 1999年，Walker等[9]发现在大鼠NTS中，γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid，GABA)的增加和谷氨酸传递的减少，可以降低边缘运动性癫痫的易感性，随后有学者发现迷走神经可以通过NTS与蓝斑相联系，并且可以通过调节去甲肾上腺素(norepinephrine，NE)的释放来控制癫痫的发作，而蓝斑是NE释放的主要核团[10]。随后的研究证实，在迷走神经刺激组中发现，大鼠海马NE浓度显著升高，且NE的升高与抗惊厥作用呈显著正相关[11]。

3.2直接的物理刺激 迷走神经80%为传出神经，因此电流刺激颈部迷走神经时，迷走神经的传入投射在自主神经脑干水平的NTS内整合，然后投射到中枢系统的其他区域。尽管目前不完全了解VNS是如何调节中枢系统的，但是可以明确的是中枢系统和外周器官之间在整合和选通信号方面起着关键作用[12]。

3.3VNS与脑血流量(cerebral blood flow，CBF)的关系 皮层与皮层下组织连接的关键部位在丘脑，在迷走神经传导通路上用VNS诱导CBF发现丘脑两侧血流量增加，丘脑活动增强，可降低癫痫发作频率[10]。行VNS的癫痫患者不同脑区的局部脑血流量增加，与迷走神经的广泛联系有关。一项研究通过正电子发射断层扫描(positron emission computed tomography，PET)成像研究脑代谢发现，VNS术后发作控制率<50%的患者，与脑干、扣带回、小脑、双侧岛叶和壳核等部位的糖代谢相对改变密切相关[8]。

3.4免疫因素 机体受到严重损伤后，会激发身体内的炎症反应，导致炎症因子白细胞介素(interleukin)-1β、IL-6、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)升高，从而触发下游级联反应，这一系列的炎性反应会影响血脑屏障的通透性，从而提高了神经元的敏感性，降低惊厥的阈值，导致癫痫发作[13]。并且目前有证据表明在癫痫发作期间，神经元的活动会激活胶质细胞，引起炎性因子(IL-1β、IL-6、 TNF-α)表达上调[14]。因此这些癫痫发作活动会导致炎性因子的产生，而炎症分子反过来又会影响癫痫的严重程度和复发[15]，而迷走神经的传出活动可以抑制组织巨噬细胞中促炎因子的释放，从而减少癫痫的发作频率。尽管目前已经确定迷走神经与癫痫发作的关系，但是具体机制尚不清楚，因此仍需要进一步的研究。

4 适应证

起初，美国食品药品监督管理局批准将VNS应用于12岁以上部分性癫痫患者[16]。随着研究的深入，VNS的适应证也越来越广泛。方铁等[17]将32例小于18岁的儿童做了一项疗效分析，研究发现在植入VNS术后12个月，平均发作减少率达66.62%，有效率达77.78%，并且随着时间延长，效果越好。因此考虑到药物对患儿的影响，手术方式对儿童的颅脑创伤等问题，以及对患儿认知功能的改善来看，VNS可以作为治疗儿童难治性癫痫的首选治疗方式。对于顽固性全身性癫痫，比如全身性强直性发作、强直性发作或无张力性发作，VNS能有效地减少全身发作，并且并发症也十分少见[18]，对于不能规律服用抗癫痫药物，且应用抗癫痫药物种类繁多的患者，也可以考虑应用VNS治疗。2000年的一项研究报道显示，对6例患有下丘脑错构瘤的患者进行VNS治疗，发现可以控制癫痫发作，并且能改善孤独症的症状。Parain等[19]一项回顾性研究显示，应用VNS治疗结节硬化性癫痫可以使发作次数减少90%以上，并且VNS的植入和摘除并不会出现永久性的并发症[20]。除此之外， Lennox-Gastaut综合征(Lennox Gastaut Syndrome，LGS)、雷特综合征以及癫痫相关的并发症，如癫痫性脑病，迄今已成为VNS手术的良好适应证[7]。

5 手术方式

患者在全身麻醉下，患者头下垫以头垫，呈仰卧位。颈部和上半身应该稍微高于心脏的位置，以保持静脉引流。由于右侧迷走神经支配窦房结，会增加心脏并发症的风险，因此往往植入在左侧迷走神经。左臂外展约80度，露出胸部和腋窝的外侧。进行常规的无菌消毒以及铺单后，在胸锁乳突肌内侧缘和中线之间锁骨上方约两指距离的皮肤皱折处做3～4 cm的横向皮肤切口。在分割颈阔肌筋膜后，沿着胸锁乳突肌进行钝性分离，直到识别出颈动脉鞘为止。打开颈动脉鞘后可准确定位迷走神经。迷走神经通常位于颈总动脉和颈静脉的后方。用弯钳将迷走神经从周围结构中分离出来，将电极固定于迷走神经上。为了避免心脏副作用，确保电极的放置位置低于迷走神经的心脏分支，并将多余导线固定于胸锁乳突肌内侧筋膜[10]。然后左腋前线皮肤褶皱处行5 cm左右的纵行切口，钝性分离胸肌及皮下脂肪，扩大后形成囊袋，用来放置脉冲发生器。在植入前要确定装置是否可以正常工作，在检查调试时要告知麻醉师做好准备，避免心脏不良反应[7]。

6 不良反应及并发症

Flesler等[21]对158例小儿患者植入VNS后的长期随访做了一项回顾性研究，经过15年的长期随访发现仅3例出现严重不良反应(1.8%)，小不良反应26例(16.4%)，无不良反应129例(81.8%)。Révész等[22]对1990—2014年植入VNS的癫痫患者做了长期随访，平均随访时间12年，研究发现VNS植入后与手术相关的并发症发生率为8.6%。硬件并发症发生率分别为3.7%。手术并发症包括术后血肿1.9%，感染2.6%，声带麻痹1.4%，下面部无力0.2%，疼痛和感觉相关并发症1.4%，无菌反应0.2%，电缆不适0.2%，手术电缆折断0.2%，囊袋过大0.2%，电池移位0.2%。硬件相关并发症包括导联断裂/功能障碍3.0%，VNS自发性开启0.2%，导联断开0.2%。耳鼻喉专家认为由于VNS在体内输送电流，而人体组织作为可以导电介质的存在，在放置电极的位置靠近喉部时，发生声音嘶哑的概率较高，并且在胸部到颈部的隧道建立过程中，容易撕裂锁骨下动脉，造成术后血肿[23]。近期的一项探索VNS并发症的研究发现，平均随访30个月，以声音嘶哑为主(38.8%)。较少见的是轻度睡眠呼吸暂停(8.3%)、胸锁乳突肌痉挛、流涕和打鼾各1例，在这项研究中并未发现感染的病例[24]。最新的美国神经病学学会关于VNS的指南提出，睡眠呼吸暂停在临床重要性仍然不清楚[25]。综上所述，完善手术操作，以及VNS设备的不断进步，VNS的不良反应可以达到最小化，但不能完全避免。这需要对VNS治疗癫痫的机制进行进一步的探索，同时术者对于迷走神经的解剖也要深刻的理解。

7 迷走神经刺激术术后的生活质量评估

评估癫痫患者生活质量最重要的指标是无癫痫发作。一项研究对5 000例VNS术后的癫痫患者长期随访发现，49%患者在植入VNS设备后的0～4个月，癫痫发作频率降低50%，5.1%患者癫痫消失，而63%患者在24～48个月时癫痫发作频率降低50%，仅有8.2%患者无癫痫发作[26]。因此，在评价其生活质量时，不应该仅仅将发作频率作为生活质量评估的唯一指标，了解癫痫患者其他生活质量评估指标可以有助于医生更好的建议患者应用VNS治疗癫痫。一项对生活质量评估的大型研究报告显示，患者在警觉性(58%～63%，随访期间)、发作后状态(55%～62%)、丛集性发作(48%～56%)、情绪变化(43%～49%)、语言交流(38%～45%)、学习方面(29%～39%)和记忆力(29%～38%)方面有所改善[27]。可以发现，经过VNS治疗后生活质量的各项指标均得到改善，而这些指标得到改善均优于药物的使用[27-28]。

8 展望与总结

随着研究的不断深入，近些年来经皮耳神经刺激术开始走进人们的视野。最主要的优点是可以避免手术，从而可以避免与手术相关的不良事件，比如术后感染，声音嘶哑等并发症。李莉莉[29]的一项临床疗效观察的研究发现，经皮电刺激耳迷走神经刺激术的患者在治疗24周后，癫痫发作频率明显减少。改善率达到76.0%，显著高于经皮电刺激非耳迷走神经刺激术的患者，并且治疗后的患者机敏性、语言交流能力均高于治疗前。并且在动物模型中已经证实NTS神经元是与迷走神经耳支的投射关系，通过给予经皮迷走神经电刺激癫痫病的大鼠模型，大鼠的癫痫可以得到有效的控制，并且癫痫发作频率明显减少，从而支持经皮迷走神经刺激术作为植入或VNS治疗难治性癫痫的替代疗法。但是在一项涉及10例难治性癫痫患者的概念验证试验中[30]，其中5例患者报告癫痫发作频率有所减少，但没有人达到50%的减少，其效果远远不如植入式VNS。而最近的一项研究中[31]，将20例成人患者每天接受4 h的经皮迷走神经刺激术治疗(T1)，随后进行2个月的冲洗期治疗(T2)，应答者(发作总数减少>30%)随后每天接受2 h的t-VNS治疗，持续6个月(T3)，并且都进行脑电图的检查。将T1和T2时记录的癫痫发作频率和类型与进入研究前3个月的发作频率和类型进行比较(T0)，在T1时，6例患者被认为是应答者，在这些患者中，T3时癫痫发作频率比T0时平均减少60%，比T2时减少51%。应答者跌倒发作的频率(5/6；83.3%)高于无反应者(3/14；21.4%)(P=0.010)，使他们的发作频率减少了47.5%～100%，结果发现大约有1/3的入选研究的患者癫痫发作次数明显减少。综上所述，由于经皮迷走神经刺激术并没有进行大规模的临床研究，样本量较少，且目前关于经皮迷走神经刺激术的报道较少，但是可以进一步研究是否可以将经皮迷走神经刺激术作为植入式VNS术前评估的一项有效工具。综上目前VNS是治疗难治性癫痫的一种有效的治疗方法。

VNS作为一种神经调控疗法，有着悠久的应用历史。尽管目前对于VNS治疗癫痫的机制仍在研究当中，但是经过以上综述发现，VNS对于降低癫痫发作频率以及改善生活质量等方面有着确切的疗效。虽然目前在控制并发症以及手术方式等方面已经日趋成熟，由于应用VNS治疗经济成本问题，大部分的癫痫患者难以承担治疗费用，因此在治疗选择上大部分患者更倾向于选择药物治疗或者手术切除。在完全控制癫痫方面，VNS并不能达到患者所预期的效果，因此作为术前评估，除了应用核磁以及脑电图之外，是否需要考虑应用经皮迷走神经刺激术作为一种术前评估工具，从而为永久性植入VNS设备提供可靠的依据。随着科技的进步，VNS设备不断更新完善，终会普及到每一例癫痫患者身上，这同时也需要每一位癫痫学者的努力。