医用钽类植入物抗菌性能研究进展

张 一，方 均(综述)，王 茜，王志强*(审校)

(1.华北理工大学附属医院骨科，河北 唐山 063000；2.河北省唐山市第二医院手外科，河北 唐山 063000；3.华北理工大学基础医学院，河北 唐山 063000)

钽金属由于其稳定的理化性质、优良的生物力学性质[1]、无毒性以及良好生物整合能力[2-3]被广泛应用于组织缺损的替代中。然而，随着医用植入物的广泛应用，术后感染是不可完全避免的[4-5]。植入物周围相关感染的发生不仅意味着手术失败，而且感染的后果对患者来说可能是致命的。近期，一篇临床报道再次刷新人们对医用钽植入物性能的认识。Tokarski等[6]发现在966例接受了全髋置换的患者中，使用医用钽髋臼组件术后发生感染的风险较低。猜测可能是钽本身具有抗菌性能所致。医用钽类植入物类型很多，是否都因钽的存在而具有抗菌性能，其抗菌机制尚不明确。本文首先对目前存在的医用钽类植入物进行分类，并对其特性进行总结，再针对不同类型医用钽类植入物的抗菌性能及抗菌机制进行综述，为医用钽类植入物的进一步开发以及临床应用提供理论指导。

1 医用钽类植入物的分类及特性

随着人们对钽金属性质认识的加深，不同类型的医用钽植入物被制造出来，并逐步走向临床。根据医用钽类植入物组分构成形式不同可以将其大致分为纯钽植入物、氧化钽相关植入物、钽基植入物、钽涂层植入物以及钽相关合金植入物。纯钽植入物，顾名思义，即医用植入材料由纯钽构成。根据表面结构不同又可以分为多孔钽和无孔钽。多孔钽由于其与人体骨骼相似的弹性模量以及组织整合能力被更广泛的使用[7]。氧化钽相关植入物指含有氧化钽成分的医用植入物，氧化钽由于其极为稳定的性质越来越多的被用作医用植入材料的组分中。钽基植入物与钽涂层植入物相对应，前者是以钽作医用植入物基材从而以不同涂层材料赋予其不同的特性，后者则多利用多孔钽作为其他基材的涂层，从而起到载药缓释、促进组织材料一体化等作用。为了使钽植入物的性质更加完善，更加符合临床需要，钽合金的开发也逐渐趋向常态化，例如在钽中合理比例掺入适量金属铜构成钽铜合金，此合成材料可以在保证良好生物相容性的同时使钽植入物具有更强的抗菌性能及更低的摩擦系数，成为潜力型复合材料。具体分类方式以及不同材料的特点汇总见表1。

2 抗菌性能及抗菌机制研究(表2)

2.1纯钽类抗菌性能 人们对纯钽类医用植入物研究较多的是其惊人的组织整合能力，以及优良的生物学特性，对其抗菌性能的研究较少。传统观点认为钽金属不具有与银、铜等相同的广谱抗菌性能。原因是钽化学性质稳定，即便在体内也不易于解离出钽离子，因此认为其不具有抗菌性能。Tokarski等[6]最早发现纯钽类医用植入物可能具有抗菌性能，通过临床疗效分析发现同样是多孔结构的髋臼钽件假体能够降低术后感染率。这使人们对钽的性能有了新的认识，抗菌性能也与纯钽植入物相联系起来。

表1 医用钽类植入物的分类及特点

人们大胆猜测术后感染率降低的原因可能有以下几点：首先，众所周知钽具有良好的骨整合能力，正是因为其强大的整合能力使植入物周围骨组织迅速整合至钽表面，形成密封层，从而使细菌不易黏附。其次，查阅相关资料可知，细菌的黏附作用于接触面的粗糙程度以及亲水性等因素密切相关，多孔钽表面的三维多孔结构以及钽表面理化性质可能是影响其抗菌性能的另一个因素。再者，钽作为一种元素是否本身就具有抗菌性能仍不清楚。基于几种猜想，人们展开了对纯钽植入物抗菌性能的实验。Harrison等[28]将金黄色葡萄球菌与表皮葡萄球菌分别接种到等量髋臼钽件与髋臼钛件上，通过培养后细菌涂板计数的方式比较细菌黏附差异，结果发现，钽件并未表现出显著的抗细菌黏附的能力。Schildhauer等[29]同样通过体外抗菌实验比较了纯钛与其他医用植入物之间细菌黏附率差异，结果发现虽然纯钛和喷砂不锈钢的金黄色葡萄球菌黏附率高于纯钽，但差异无统计学意义。通过体外实验的探究可以得出大致的结论，即纯钽医用植入物在体外无明显抗菌性能。那么可以大致认为其体内降低临床感染率的原因依旧与其良好的骨整合作用密切相关。

2.2氧化钽相关类抗菌性能 纯钽金属几乎不溶于所有有机酸，其优异的稳定性、良好生物相容性均与其表面形成的氧化钽薄膜有密不可分的关系。可以认为氧化钽拥有比纯钽更全面的性能。随着人们对光催化剂的认识，某些金属氧化物也因其光催化性而具备了一定的抗菌作用，其中最具代表性的是TiO2[30]。据有关报导称氧化钽作为一种带隙为3.9 eV,介电常数为25的氧化物同样具有一定的光催化性能[31]。此类氧化物在一定光谱光的激发下会促使电子跃迁，产生的空穴与水发生氧化反应生成氢氧自由基，跃迁的电子与氧气发生还原反应生成超氧阴离子，而超氧阴离子继续与水反应产生单线态氧。所产生的三种新生物质被叫做活性氧自由基(reactive oxygen species,ROS),正是由于ROS的产生导致细菌发生氧化应激反应，破坏细菌的细胞壁及细胞膜使细菌失活[32-33]。正是由于氧化钽稳定的理化性质以及一定的光催化作用，其逐渐被作为各种医用植入物的组分广泛应用。Ding等[10]为了改善Ti6Al4V合金的疏水性、抗腐蚀性及抗菌性能，在基材表面附上掺铜的氧化钽复合涂层，实验发现氧化钽改善了原材料的抗腐蚀性，而且此复合涂层可在24 h内杀死超过97%的金黄色葡萄球菌。Alhalawani等[13]通过实验探究了掺入氧化钽对玻璃聚链烯酸酯水泥的理化性质和生物学特性的影响，结果发现氧化钽的掺入不仅可以延长玻璃聚链烯酸酯水泥的固化时间，而且增加了材料的辐射不透明度和机械稳定性。此外复合材料还显示出对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和表皮链球菌等的抗菌活性。尽管如此，在无光激发的情况下氧化钽的抗菌性能较差[9]。正因如此，其经常与银、铜、氧化锌等抗菌活性较强的金属离子搭配提高材料的抗菌性能。由此可见，氧化钽在光激发下具有一定的抗菌活性，但抗菌活性不强，其抗菌活性完全得益于其光催化作用。

2.3钽基类抗菌性能 近年来，由于钽植入物的缓释作用，较强的生物相容性，越来越多具有抗菌作用的钽基类抗菌材料应运而生，钽基类医用植入物的抗菌作用多得益于其表面的抗菌涂层的作用。最为常见的抗菌涂层是抗生素涂层，借助钽基材料的缓释作用，将抗生素涂布于钽基材料表面增加抗生素在体内的作用时间。Sautet等[16]通过比较载有万古霉素的多孔钽和掺有抗生素的骨水泥对甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌的抑制时间发现，载药多孔钽具有更强的缓释作用。除了抗生素类钽基抗菌涂层外，为了减少细菌耐药的发生，一些新的抗菌涂层逐渐被应用到钽基材料涂层中。Rodríguez-Contreras等[15]将聚羟基链烷酸酯作为抗菌涂层涂布于Ta盘上，获得了具有良好生物整合性能的均质生物聚合物涂层，此涂层赋予了钽一定的抗菌性能。此外类金刚石碳薄膜、银离子涂层、纳米氧化锌涂层也同样可以使钽基类植入物材料具有良好的抗菌性能。毫无疑问抗菌涂层的存在赋予了钽基材料较强的抗菌能力。

2.4钽涂层类抗菌性能 由于纯钽材料昂贵，为了使医用植入物在具有钽植入物性质同时具有更高的性价比，钽涂层材料逐渐被人所接受。此外，越来越多的报道证实钽在以涂层形式存在是具有可靠的抗菌能力，这进一步加速了钽涂层的推广和开发。Yang等[21]在骨髓炎模型中观察到有Ta纳米膜沉积的钛基底材料可以缓解骨髓炎患者骨的进一步溶解，这充分证明了钽纳米膜作为涂层时在体内环境下的抗菌作用。Zhu等[20]同样证明Ta修饰的纳米结构表面将选择性地促进细胞在材料表面的黏附，正向促进表面竞争的正向作用即细胞黏附作用。根据“表面竞赛”理论[34-35]，异物的存在会引发组织和细菌之间的竞争，如果组织细胞优先定植，细菌将不容易在材料表面形成生物膜。相反，如果细菌在表面竞争中更胜一筹，种植体表面最终将被生物膜覆盖，从而诱发植入物周围炎损伤正常的组织结构导致手术失败。钽纳米膜涂层具有抗菌性能的机制可以归功于其对表面竞争的选择性作用，具体机制有两点：首先，Ta纳米膜可以增强多形核中性粒细胞的吞噬作用，减少中性粒细胞的溶解并增强巨噬细胞促进炎症细胞因子的释放，从而形成局部的宿主防御作用。此外，此抗菌作用还很大程度上得意于纳米钽对组织细胞黏附相关基因的上调和黏着斑激酶的激活，促使组织细胞更快的黏附于植入材料表面，减少细菌生物膜对植入物覆盖的可能性。此外，另有研究表明钽涂层的抗菌作用还与钽金属跟基材金属之间的微电流作用有关。Zhang等[18]通过实验发现钽涂层与钛基材之间可能会形成微电流，从而消耗质子导致植入物周围环境中ROS生成增加以及细菌ATP合成减少，从而起到抗菌作用。总之，钽涂层类材料的体内抗菌性能是值得肯定的，通过多种方式诱导宿主机体本身的免疫防御反应的发生。此类材料的性能及性价比决定了其广阔的临床应用潜能。

2.5钽相关合金类抗菌性能 钽相关合金类医用植入物有很多，将钽与其他金属相结合从而完善合金材料的性质。为了改善钽金属抗菌性能，Cui等[24]通过特定方法将铜与钽结合按一定比例制造出铜钽合金，实验证明该合金具有与钽相当的抗腐蚀性，而且其具有良好抗菌性能。Alhussein等[23]开发的银离子增强β型Ti-28Nb-11Ta-8Zr合金表现出了骨替代材料所需的弹性模量和优异的细胞相容性、耐腐蚀性及抗菌能力。此类医用植入物的抗菌性能则多依赖于具有抗菌性能的金属成分，靠带正电的金属阳离子诱发的氧化应激反应对细菌细胞壁及细胞膜造成破坏以此发挥抗菌作用。

2.6新型钽植入材料的抗菌性能 随着科技的进步各种新型材料的发现，新型钽植入材料也越来越多，其性能也随材料的改造而逐渐完善。某些钽的化合物也被发现有良好的抗菌性能，如氮氧化钽和氮化钽。Zhang等[25]通过磁控溅射将氮化钽沉积在钛表面，从而开发出具有更强的耐生物腐蚀性和机械性能的材料，而且实验证明用TaN装饰的Ti样品具有良好的抗菌性能。Cristea等[26]将钽与混合气体(85%N2+15%O2)反应后在金属钽表面生成一氮氧化钽薄膜，从不同角度分析了制得的薄膜的特性，其中抗生物膜实验发现以较高的反应性气体混合物分压沉积的涂层表现出更好的抗生物膜能力。由此可见，虽然纯钽的抗菌性能一般，但其相关化合物的抗菌能并非如此。此外，一些新技术被应用到材料的制作上，Garcia等[27]利用咪唑离子液体(1-正癸基-3-甲基咪唑六氯钽酸盐)为前体合成钽氧化物量子点，并将其作为抗菌剂添加至口腔科胶黏剂中，抗菌实验发现添加有Ta2O5QDs的胶黏剂具有抗变形链球菌生物膜形成的抗菌活性。新型钽植入材料的构思更加新颖，材料的抗菌性能也更加完善其抗菌作用的机制也有待发现。总之，钽金属衍生材料的开发与性质的探究空间还很广阔，其性能还有待开发，依旧具有较高的研究价值。

表2 不同医用钽类植入物抗菌特点及机制总结

3 总结与展望

钽金属由于其优越的性能而被广泛应用于临床，随着制作工艺的提高，人们对其衍生物了解的增加以及临床应用对其性能的进一步要求，越来越多钽类医用植入物被发现并应用。为了满足植入物本身的抗菌性能，多种具有抗菌性能的钽类医用植入物被发现。具有纳米结构的多孔钽凭借其多孔结构以及钽金属良好的组织整合能力而促使表面竞争的正向作用使植入物具有良好的体内抗菌能力；氧化钽则凭借其光催化作用催生活性氧对细菌造成伤害；钽基医用植入物在抗菌涂层的加持下对细菌造成致命打击；钽涂层则借助与基材金属之间的微电流发挥抗菌作用。

尽管如此，依旧有许多方面需要进一步研究和明确，对于不同的医用钽类植入材料，需要进一步研究的方向也不尽相同。对于纯钽类医用植入物而言，进一步优化其表面结构增强其组织整合能力需要进一步探究，多孔钽的孔隙率是否会通过影响材料表面的物理性质进一步影响细菌和细胞的黏附值得明确；对于氧化钽相关类医用植入物，如何放大其光催化作用最大程度发挥材料抗菌性能值得深思；对于钽基类医用植入材料，开发适合医用钽的新型抗菌涂层显得十分必要，本身就具有抗菌性能同时能充分调动自身免疫防御反应起到双重抗菌作用的新型抗菌涂层可能是未来研发的方向；对于钽涂层类医用植入物，微电流作用的产生机制需要进一步明确，是否所有医用金属基材与钽涂层之间均存在微电流，微电流的产生条件与影响因素尚不明确；对于钽相关合金类医用植入材料，具有抗菌作用的金属较多，多具有广谱的抗菌作用，选择何种金属与钽结合才能得到细胞毒性最低、抗菌作用最强、组织整合能力最佳的钽相关合金仍需进一步探究；对于新型钽植入材料，进一步探究其抗菌机制较为必要。

然而，值得相信随着钽类医用植入物的进一步开发和探究，其性能必将趋向完善，抗菌性在未来必将成为其标配性能，骨缺损修复的术后感染率也必定会随着新型抗菌钽类材料的应用而逐渐降低。