软组织肉瘤化疗研究进展

叶挺 张洁莹 周瑀涵 袁思越 陈静 牛晓辉

软组织肉瘤是一类来源于非上皮性骨外组织的恶性肿瘤。软组织肉瘤发病率低，我国学者统计约为2.91万，40%～60%的患者在疾病发展过程中出现血行转移[1]。软组织肉瘤的诊治需要多学科合作，手术切除是局限期肿瘤最重要的治疗方式，放射治疗可作为术后辅助治疗或不能手术切除者的首选治疗，包括化疗、靶向治疗和免疫治疗在内的系统治疗则是针对高危局限期或进展期患者的重要治疗手段。

化疗虽然是目前应用最广泛的系统治疗手段，但是相当长时期内软组织肉瘤化疗的适应证和方案并不像其他肿瘤那样明确统一，这主要是因为软组织肉瘤发病率低，组织类型多样，生物学行为各异，对化疗敏感性迥然不同。既往临床研究多为回顾性研究或所纳入病例混杂多种组织亚型，缺乏高质量大规模前瞻性临床研究证据。得益于循证医学的推广和科学研究的进步，目前软组织肉瘤化疗的临床研究正朝着设计规范、病理类型相同、前瞻随机的方向发展。2019年4月26日中国临床肿瘤学会(Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO)发布了《软组织肉瘤诊疗指南》第1版，对我国软组织肉瘤的规范化诊疗起到有力的推动作用。本文结合该指南和近年来相关研究进展对软组织肉瘤的化疗综述如下。

随着对肿瘤生物学行为了解的不断深入，大家逐渐明确肿瘤对化疗的敏感性是决定对软组织肉瘤患者是否进行化疗的最重要依据。CSCO《软组织肉瘤诊疗指南》依据对化疗的敏感性将常见软组织肉瘤大致分为5类：①高度敏感类：胚胎性或腺泡状横纹肌肉瘤，尤因肉瘤家族肿瘤(Ewing family tumour,EFT)；②中高度敏感类：滑膜肉瘤，黏液或圆细胞脂肪肉瘤，子宫平滑肌肉瘤等；③中度敏感类：多形性脂肪肉瘤，黏液纤维肉瘤，上皮样肉瘤，多形性横纹肌肉瘤，平滑肌肉瘤，恶性外周神经鞘膜瘤，血管肉瘤，促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤，头皮和面部的血管肉瘤等；④不敏感类：去分化脂肪肉瘤，透明细胞肉瘤；⑤极不敏感类：腺泡状软组织肉瘤，骨外黏液性软骨肉瘤。下文将依据肿瘤对化疗敏感性的不同对不同亚型软组织肉瘤的化疗适应证和化疗方案进行分述。

一、横纹肌肉瘤

横纹肌肉瘤是起源于横纹肌细胞或向横纹肌细胞分化的间叶细胞的一种恶性肿瘤，是最常见的儿童软组织肉瘤，在成人软组织肉瘤中仅占3%。在2013年版世界卫生组织(the World Health Orgnization，WHO)软组织肉瘤分类中，将横纹肌肉瘤分为4种类型，分别为胚胎性横纹肌肉瘤、腺泡状横纹肌肉瘤、多形性横纹肌肉瘤、梭形细胞或硬化性横纹肌肉瘤[2]。

多形性横纹肌肉瘤的化疗方案参考非特指型软组织肉瘤。

非多形性横纹肌肉瘤中的胚胎性横纹肌肉瘤和腺泡状横纹肌肉瘤对化疗非常敏感，化疗在任何分期中都占有举足轻重的地位。梭形细胞或硬化性横纹肌肉瘤是非多形性横纹肌肉瘤中的罕见类型，占5%～10%，2013年版WHO软组织肉瘤分类将其列为一类单独亚型，由于相关临床研究较少且均为回顾性研究，目前并无推荐应用的标准化疗方案。日本国立癌症中心医院1997至2014年收治了16例梭形细胞或硬化性横纹肌肉瘤患者，选用长春新碱(vincristine)+更生霉素(actinomycin D)+环磷酰胺(cyclophosphamide)即VAC方案治疗，使56%患者病情达到客观缓解，但其中一半以上患者后期出现肿瘤复发或病情进展。因此，推荐VAC作为梭形细胞或硬化性横纹肌肉瘤的初始化疗方案，但其化疗敏感性及预后比胚胎性横纹肌肉瘤和腺泡状横纹肌肉瘤要差[3]。

对能够完整切除的非多形性横纹肌肉瘤推荐直接行手术治疗，手术困难者可以在行穿刺活检术明确诊断后予以术前化疗；术后无论分期如何，均需要行辅助化疗。目前缺乏成人横纹肌肉瘤的诊疗共识。有研究报道，19岁以上横纹肌肉瘤患者5年总生存率(overall survival,OS)为27%，显著低于19岁及以下患者的61% (P<0.0001)，即使是局限期患者，这2个年龄段5年OS也有显著差异(分别为47%和82%，P<0.0001)[4]。2003年一项研究结果显示，成人横纹肌肉瘤患者如果接受儿童横纹肌肉瘤的治疗方案，其5年OS可达61.5%，其中胚胎性横纹肌肉瘤患者5年OS高达72.5%。因此，该研究推荐对成人横纹肌肉瘤患者参照儿童患者治疗方案进行治疗[5]。2017年中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会发布了《中国儿童及青少年横纹肌肉瘤诊疗建议》。该建议结合肿瘤的病理亚型、术前-影像TNM分期系统(由国际儿科肿瘤研究协会提出)和术后-病理分组系统(由美国横纹肌肉瘤研究组提出)对横纹肌肉瘤进行危险度分组，以便进行分层治疗[6]。CSCO《软组织肉瘤诊疗指南》也推荐按照以上方法，对低危、中危、高危及中枢侵犯组患者分别给予不同强度的化疗，所用的主要药物包括长春新碱、更生霉素、环磷酰胺和伊立替康等。对肿瘤晚期转移患者的化疗可以参照高危组进行，对部分化疗效果好但仍存在病灶残留的患者也可积极选择手术或放射治疗等局部治疗以争取治愈机会。

大多数局限期横纹肌肉瘤患者接受标准治疗后病情能够得到完全缓解，但是仍有20%～30%患者会出现肿瘤复发，对这部分患者挽救治疗的效果很差，来自欧洲14个国家的软组织肉瘤研究协作组尝试在标准治疗后加入维持化疗以改善患者OS[7]。这项Ⅲ期临床研究共纳入371例年龄6个月至21岁的高危非转移横纹肌肉瘤患者，在完成最初的标准治疗后，随机分配至停止治疗或接受6个月的低剂量维持化疗(静脉用诺维本联合口服环磷酰胺)，结果表明标准治疗组和维持治疗组的5年无病生存率(disease free survival,DFS)分别为69.8%和77.6%，5年OS分别为73.7%和86.5%。这项研究是近30年来首次证明可以改善此类患者OS的随机对照研究，入选了2018年美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology, ASCO)年会4项最重要突破性成果(late-breaking oral presentations,LBA)。该研究通过老药新用，为高风险横纹肌肉瘤患者提供了新的治疗模式，但如何与现有治疗模式整合仍需要进一步探索。

二、EFT

EFT包括尤因肉瘤、原始神经外胚层肿瘤和Askin瘤等。儿童EFT病例中80%原发于骨骼，成人EFT患者中75%以上发病于软组织。20世纪70年代由于骨原发肿瘤保肢手术所需假体定制周期较长，引入了新辅助化疗。尤因肉瘤表现出非常好的化疗客观缓解率，术前进行新辅助化疗因此成为尤因肉瘤的治疗规范。由于绝大多数EFT对化疗高度敏感，CSCO《软组织肉瘤诊疗指南》把新辅助化疗和术后化疗都作为I级推荐，即使对晚期患者也建议通过化疗改善无进展生存(progression free survival,PFS),对疗效良好且潜在肿瘤可切除的患者有望通过多药联合化疗获得手术根治机会。

对EFT有效的药物包括长春新碱、多柔比星、环磷酰胺、放线菌素D、异环磷酰胺和依托泊甙等，INT-0091研究中的VCD(长春新碱+多柔比星+环磷酰胺)/IE(异环磷酰胺+依托泊甙)交替方案应用最为广泛。该研究将尤因肉瘤患者随机分为VCD/IE交替方案和VCD方案2组，先进行术前化疗4个周期，再进行局部治疗(手术、放射治疗和手术联合放射治疗)，术后进行13次原方案化疗，结果显示2组患者5年无事件生存率(event free survival，EFS)分别为69%和54%(P=0.005)，5年OS分别为72%和61%(P=0.01)，其中亚组分析结果显示对发生肿瘤转移的患者采用VCD/IE与VCD方案化疗，EFS没有明显差异[8]。

为了提高EFT的化疗效果，有学者尝试提高化疗的药物剂量或强度。2009年JounalofClinicalOncology发表了1篇临床研究报告，将标准剂量化疗方案中的环磷酰胺总量由10.8 g/m2提高到12.0 g/m2，依托泊甙总量由4.0 g/m2提高到5.0 g/m2，但并未改善患者EFS和OS[9]。2012年JounalofClinicalOncology发表的另一篇COG-AEWS0031研究显示，将VCD/IE交替方案由1次/3周的常规方案改为1次/2周的密集方案，可以将患者5年EFS由65%提高到73%(P=0.048)，5年OS由77%提高到83%(P=0.056)，且不良反应没有明显增加，提示密集方案可以作为青少年患者的标准治疗方案，但不建议对成人患者增加治疗强度[10]。

三、非特指型软组织肉瘤

CSCO《软组织肉瘤诊疗指南》将对化疗高度敏感、极不敏感和需要特殊处理(如胃肠道间质瘤等)以外的一大类软组织肿瘤定义为非特指型软组织肉瘤。关于化疗对非特指型软组织肉瘤的作用存在争议。

1.新辅助化疗：新辅助化疗又被称为术前化疗或者诱导化疗，主要用于无法手术完整切除或者无法达到安全外科边界的高级别软组织肉瘤患者。术前化疗具有以下优点：①使肿瘤与神经、血管、肌肉的边界清晰，降低截肢风险，提高保肢率和肢体功能；②腹膜后肉瘤患者的术前化疗可以减少对正常器官的切除；③提高手术切缘阴性率，降低局部肿瘤复发风险；④与术前放射治疗联合使用具有提高敏感性的效果；⑤可杀灭微小转移灶；⑥降低患者因术后并发症不能按时行辅助化疗对生存的影响；⑦依据病理缓解率可以制定后续化疗方案[11]。

为了比较不同新辅助化疗方案的疗效，ISG-STS1001研究随机纳入5类未经放射治疗和化疗的高级别软组织肉瘤患者，分为标准化疗组(S组)和按照组织学类型化疗组(HT组)。S组应用表阿霉素(epirubicin)联合异环磷酰胺(ifosphamide)(EI方案)；HT组中对黏液或圆细胞脂肪肉瘤患者应用曲贝替定，对滑膜肉瘤患者应用大剂量异环磷酰胺，对平滑肌肉瘤患者应用吉西他滨联合达卡巴嗪，对多形性未分化肉瘤应用吉西他滨联合多西他赛，对恶性神经鞘膜瘤患者应用异环磷酰胺联合依托泊甙；均在3周期化疗后行手术治疗。结果显示S组和HT组预计46个月时的DFS分别为62%和38%，OS率分别为89%和64%[12]。2019年ASCO公布了该研究的长期随访结果：2组5年DFS分别为55%和48%，差异无统计学意义；5年OS率分别为76%和66%，差异有统计学意义(P=0.018)；且亚组分析结果显示高风险组(预计5年生存率<60%)OS获益，提示对高风险肢体(躯干)软组织肉瘤采用EI方案进行新辅助化疗可获益[13]。基于上述前瞻性研究证据，推荐非特指型软组织肉瘤的术前化疗仍然采用蒽环类药物联合异环磷酰胺的方案。

2.辅助化疗：辅助化疗又称为术后化疗，旨在消灭亚临床病灶，减少远处转移和复发的风险，提高患者的生存率。业内对非特指型软组织肉瘤的辅助化疗一直存在争议，主要原因是2012年发表在LancetOncology的探索软组织肉瘤辅助化疗疗效的EORTC 62931研究结果是阴性[14]。这项大规模的Ⅲ期随机对照研究结果显示：对于可切除软组织肉瘤采用阿霉素(adriamycin)联合异环磷酰胺即AI方案化疗未能改善患者OS、无复发生存时间(relapse-free survival,RFS)、5年局部复发率和远处转移率。但众多专家认为该研究存在设计缺陷，如纳入了Ⅱ～Ⅲ期肉瘤患者，肿瘤大小及部位不限及异环磷酰胺使用剂量偏低(仅5 g/m2，低于常用的8～10 g/m2)等，这些因素有可能导致结论偏倚。在2018年世界结缔组织肿瘤大会(Connective Tissue Oncology Society,CTOS)上更新了该研究的后续分层分析结果，并于2019年发表于EuropeanJournalofCancer[15]。研究者选取了EORTC 62931入组人群中肿瘤位于肢体或躯干的软组织肉瘤患者，使用Sarculator预测指标进行风险分层分析。结果显示这些中高风险肢体或躯干软组织肉瘤患者的RFS和OS都能从AI方案辅助化疗中获益，此结果也解释了该研究既往结果为阴性可能是因为纳入低风险患者稀释了辅助化疗的疗效。

此外，采用美国国家癌症数据库进行大数据分析，筛选出1998至2012年Ⅲ期软组织肉瘤患者16 370例，其中5 377例可以纳入生存分析，发现化疗组和观察组的中位OS分别为82.7和51.3个月(P<0.01)[16]。法国肉瘤组随访数据也显示FNCLCCⅢ级患者接受辅助化疗,可使5年无转移生存率由49%提高为58%，5年OS由45%提高为58%(P=0.02)[17]。

在化疗方案的选择上，1997年发表的一项meta分析结果显示以多柔比星为基础的辅助化疗可以明显延长局部复发及远处转移的时间，改善总无复发生存时间，但仅有延长OS的趋势[18]。2008年发表的一项meta分析在此基础上纳入了部分新的临床研究，结果显示接受辅助化疗患者与术后观察患者的局部复发风险比为0.73(P=0.02)，远处转移及总复发风险比均为0.67(P=0.0001)，而且在死亡风险比方面，应用单药多柔比星和应用多柔比星联合异环磷酰胺患者分别为0.84(P=0.09)和0.56(P=0.01)，提示联合化疗在改善OS方面更具有优势[19]。

综上所述，对Ⅲ期软组织肉瘤化疗敏感患者推荐术后化疗，Ⅱ期患者具备以下高危因素时也可考虑术后化疗：肿瘤位置深，肿瘤累及周围血管，包膜不完整或突破间室以及局部复发二次切除术等。但术后是否选择化疗以及治疗方案的选择还需要根据患者的具体情况和意愿综合考虑。

3. 姑息化疗：姑息化疗是指对于广泛转移或不能完整切除的肿瘤患者采取的化疗，其目的是为了使肿瘤缩小、稳定，以减轻症状，延长生存期，提高生活质量。

(1)一线治疗方案。对于晚期非特指型软组织肉瘤患者的姑息化疗，一线治疗方案仍以蒽环类±异环磷酰胺为主，应用单药蒽环类药物治疗的缓解率为10%～25%，联合异环磷酰胺使缓解率提高10%的同时也明显增加不良反应。EORTC 62012研究对单药多柔比星(A)和多柔比星联合异环磷酰胺(AI)方案治疗晚期软组织肉瘤患者的疗效进行了比较，结果显示AI组客观缓解率(objective response rate,ORR)(26%)远高于A组(14%)(P=0.0006)，中位PFS(7.4个月)也高于A组(4.6个月)(P=0.003)，但两组OS差异无统计学意义(分别为14.3和12.8个月，P=0.076)，其原因可能与AI方案的不良反应发生率较高有关[20]。2018年ASCO年会上发表的一项回顾性研究将阿霉素联合达卡巴嗪、阿霉素联合异环磷酰胺和单药阿霉素一线治疗晚期平滑肌肉瘤患者的疗效进行了比较，结果显示3组的中位PFS分别为9.2、8.2和4.8个月，中位OS(median OS,mOS)分别为36.8、21.9和30.3个月，ORR分别为30.9%、19.5%和25.6%[21]。这是迄今针对晚期平滑肌肉瘤患者一线化疗样本量最大的回顾性研究，提示阿霉素联合达卡巴嗪可能作为晚期平滑肌肉瘤患者的一线治疗选择，但需大规模前瞻性研究证实。表柔比星和多柔比星脂质体的不良反应尤其是心脏毒性和血毒性均小于多柔比星，但疗效未见提高。对应用多柔比星接近最大累积剂量或年龄较大合并心脏疾病的患者，可以考虑使用表柔比星和多柔比星脂质体代替多柔比星，但目前尚缺乏大规模临床研究证据[22]。

(2)二线治疗方案。对非特指型软组织肉瘤患者的二线治疗目前没有公认的化疗方案。如果一线治疗已用过AI方案，二线治疗方案可以参照病理类型进行选择，如对平滑肌肉瘤患者可以选择吉西他滨联合达卡巴嗪或多西紫杉醇、曲贝替定等，对脂肪肉瘤患者可以选择曲贝替定或艾立布林，对滑膜肉瘤患者可以选择大剂量异环磷酰胺，对未分化多形性肉瘤患者可以选择吉西他滨联合多西紫杉醇，对血管肉瘤患者可以选择紫杉醇等[23-28]。艾立布林是海洋天然产物软海绵素B的类似物，可抑制微管蛋白解聚。2011年发表的进展期软组织肉瘤患者Ⅱ期治疗研究结果显示，艾立布林仅能提高脂肪肉瘤和平滑肌肉瘤的3个月无进展生存率[29]；Ⅲ期研究仅纳入脂肪肉瘤和平滑肌肉瘤2种病理类型患者，结果显示艾立布林较对照组达卡巴嗪的mOS延长2个月(分别为13.5和11.5个月,P=0.0169)，PFS无明显差异；亚组分析结果显示脂肪肉瘤患者的mOS由8.4个月延长到了15.6个月，而在平滑肌肉瘤患者没有明显差别[25]。因此，2016年1 月 28 日，美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)批准艾立布林用于不能手术切除或转移性脂肪肉瘤患者的二线治疗。2019年ASCO报道了日本学者应用艾立布林治疗晚期软组织肉瘤患者真实世界研究，结果显示平滑肌肉瘤和脂肪肉瘤患者的ORR分别为7%和4.6%，疾病控制率(disease control rate,DCR)分别为49.3%和50.8%，mOS分别为12.7和20.8个月，滑膜肉瘤患者ORR和DCR分别达到23.1%和46.2%，未分化多形性肉瘤、血管肉瘤、横纹肌肉瘤和黏液纤维肉瘤患者也获得一定缓解率[30]。该项研究结果表明艾立布林的优势病理亚型仍然是平滑肌肉瘤和脂肪肉瘤，也可尝试用于其他亚型软组织肉瘤患者的后线治疗。曲贝替定是一种四氢异喹啉结构的生物碱类化合物，主要作用于 DNA 双螺旋小沟处的鸟嘌呤N-2，进而阻断 DNA 的复制和合成。二线治疗转移性脂肪肉瘤与平滑肌肉瘤患者的Ⅲ期临床研究结果显示，曲贝替定和达卡巴嗪的中位PFS分别为1.5和4.2个月(P=0.001)，OS无明显差别。亚组分析结果显示所有平滑肌肉瘤(子宫和非子宫)和脂肪肉瘤(去分化脂肪肉瘤、黏液或圆细胞脂肪肉瘤、多形性脂肪肉瘤)患者都可以通过接受曲贝替定治疗获益[26]。2015年10月23日美国FDA批准曲贝替定用于不能手术切除或晚期(转移性)脂肪肉瘤与平滑肌肉瘤患者的二线治疗。

总之，在肿瘤治疗进入靶向治疗和免疫治疗时代的今天，化疗仍是软组织肉瘤治疗的基石，化疗的时机、适应证和方案选择需要结合治疗目的和肿瘤的化疗敏感性、危险度以及患者的一般情况等因素综合决定。为更好地提高软组织肉瘤的化疗效果，化疗与靶向治疗或免疫治疗的联合应用将成为下一步研究的重要方向。